托伐普坦在急性心肌梗死后心力衰竭合并低钠血症治疗中的疗效与安全性

裴丽峰，韩 英

(辽宁省金秋医院心内科，沈阳 110016)

急性心肌梗死是心内科常见的危重疾病。 我国心肌梗死发病率呈逐年上升趋势。 虽然急诊经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗有效地提高了急性心肌梗死患者的早期生存率， 但急性心肌梗死后的心室重构仍会导致患者出现心源性死亡[1]。 心肌梗死对我国人民群众的健康及生命安全构成了严重威胁。 心力衰竭是急性心肌梗死的常见并发症， 也是该类患者院内死亡的主要原因。 在急性心肌梗死的治疗中， 在抗血小板黏附和聚集、抗凝、扩张冠状动脉治疗的同时给予血管紧张素转化酶抑制剂、他汀类药物、β受体拮抗剂、 溶栓药物并行PCI术是标准治疗。 β受体拮抗剂在多种心血管疾病的防治中均有重要的作用， 在心血管疾病治疗领域应用广泛[2]。 利尿药能够缓解充血性症状和体征， 是治疗心力衰竭的重要药物， 但传统利尿药的药品不良反应(adverse drug reactions，ADRs)较多， 包括激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)， 导致电解质紊乱(低血钾和低血钠等)、 肾功能损伤， 从而导致病情恶化， 且长期应用患者容易出现利尿药抵抗现象， 增加治疗难度。 近年来， 一些大规模临床研究发现， 低钠血症是心力衰竭患者病死率、 再住院率及病情严重程度的独立预测因子， 主要与精氨酸血管加压素的释放增多等有关[3]。 因此， 研发新型利尿药十分必要。 托伐普坦是近年来新研发的口服利尿药， 也是新型血管加压素V2受体拮抗剂， 能促使人体排出多余的液体， 减轻水肿， 缓解呼吸困难等充血性症状和体征， 并且能够维持人体电解质稳定， 保护患者肾功能。 其主要作用机制为： 减少细胞间隙和细胞中的水分， 升高血管内的渗透压， 同时不会降低循环血容量和外周血压， 且对肾小球的滤过有促进作用， 从而增加肾血流量以及肾血浆流量。 但国内缺乏对急性心肌梗死后心力衰竭合并低血钠症患者使用托伐普坦疗效和安全性的研究。 鉴于此， 作者通过开展相关研究， 为临床合理用药提供参考， 现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 采用前瞻性研究方法，纳入2016年3月-2018年9月辽宁省金秋医院收治的急性心肌梗死后心力衰竭合并低钠血症患者100例为研究对象，按随机数字表法分为两组，每组50例。纳入标准：(1)符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》(2015年版)[4]中急性前壁心肌梗死的诊断标准；(2)并发症为心力衰竭，同时存在低钠血症；(3)行PCI治疗；(4)签署知情同意书。急性前壁心肌梗死的诊断标准至少符合以下条件中的两条：(1)心电图V1～V6导联动态变化；(2)缺血性胸痛症状；(3)血清心肌标记物[包括肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、天冬氨酸转氨酶(glutamic oxalacetic transaminase，AST)等肌钙蛋白T或肌钙蛋白I等标记物]。急性前壁心肌梗死后并发心力衰竭的诊断参考Killip Ⅱ～Ⅲ级和患者血浆氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)>450 ng/L。Killip分级：无症状和体征的心力衰竭为Ⅰ级；左心轻度至重度衰竭，听诊肺部湿啰音面积<50%肺野，胸片检查发现肺部瘀血，舒张期呈奔马律为Ⅱ级；严重肺水肿、心力衰竭，肺部湿啰音面积>50%肺野为Ⅲ级；心源性休克为Ⅳ级。低钠血症指入组前血钠浓度≤135 mmol/L。排除标准：对本研究所用药物过敏，或为过敏体质者；收缩压<90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)者；严重肝功能损伤者(血清胆红素>50 g/L且血红蛋白<80 g/L，或转氨酶为正常值上限5倍)；无法口服药物者；哺乳期和妊娠期妇女；中途因任何原因退出研究者。本研究获得本院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 对照组：按照《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》(2015年版)[4]中的标准方案，常规给予强心药、利尿药、β受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂进行治疗。观察组：在对照组治疗基础上，口服托伐普坦片，初始剂量为15 mg，qd，用药24 h后测血钠浓度，根据检测结果调整药物剂量，当血钠浓度≤135 mmol/L或增加不足5 mmol/L时，将托伐普坦片剂量调整为30 mg，qd。若此后血钠仍然无显著改善，则继续增加剂量，但不可超过60 mg，qd。两组均连续治疗7 d。患者出院后进行电话或门诊复诊随访。

1.3 观察指标 测定两组患者治疗前后的体重、尿量、血钠、心功能指标[E峰、E/A值、左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)]、血压、心率、血清脑钠肽(BNP)和血清肌酐水平，观察两组患者治疗前后心力衰竭症状及体征，记录肺部湿啰音面积>50%肺野、中重度呼吸困难、中重度颈静脉充盈、中重度双下肢水肿、美国纽约心脏病学会(NYHA)分级Ⅲ～Ⅳ级患者的占比。观察并记录两组患者治疗过程中ADRs发生情况。

2 结 果

2.1 一般资料 共纳入符合条件的研究对象100例，对照组和观察组各50例。两组患者在性别、年龄、体重指数、合并症(糖尿病、高血压、高脂血症、脑血管疾病、房颤、肾功能不全)比例、使用药物(如利尿药、强心药等)比例方面，差异均不具有统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料的比较Table 1 Comparison of general data between the two groups (n=50)

2.2 体重、尿量和血钠浓度 治疗前，两组患者体重、尿量和血钠浓度比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者血钠浓度和尿量均显著高于对照组(P<0.05)，体重显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后体重、尿量和血钠浓度比较Table 2 Comparison of body weight,urine output,serum concentration of sodium between the two groups before and after treatment

2.3 心功能 治疗前两组患者心功能指标比较无显著差异(P>0.05)；治疗后两组患者的E峰、E/A值、LVEF均较治疗前显著升高，LVEDD显著降低，且观察组上述指标显著优于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后心功能比较Table 3 Comparison of cardiac function between the two groups before and after treatment

2.4 血压、心率、血清BNP和肌酐水平 与治疗前比较，两组患者治疗后血压、心率及血清BNP水平均显著降低，血清肌酐水平显著升高(P<0.05)，且治疗后观察组患者血清BNP和肌酐水平显著优于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后血压、心率、血清脑钠肽和肌酐水平比较Table 4 Comparison of blood pressure,heart rate,serum levels of brain natriuretic peptide and creatinine between the two groups before and after treatment

2.5 心力衰竭症状及体征 治疗前两组患者肺部湿啰音面积、中重度呼吸困难、中重度颈静脉充盈发生率及NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级比例比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组患者上述症状和体征发生率均显著降低，且观察组显著低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者治疗前后心力衰竭症状及体征比较Table 5 Comparison of symptoms and signs of heart failure between the two groups before and after treatment [n=50，例(%)]

2.6 ADRs 随访一个月，观察组和对照组ADRs发生情况见表6，其中观察组尿频发生率和口渴发生率显著低于对照组((24.0%vs36.0%，20.0%vs34.0%，P<0.05)，其余ADRs发生情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表6 两组患者药品不良反应比较Table 6 Comparison of adverse drug reactions between the two groups [n=50,例(%)]

3 讨 论

托伐普坦为新型口服利尿药，是一种长效非肽类选择性血管加压素V2受体拮抗剂，在不增加钠排出的同时具有较好的利尿效果[5]。托伐普坦能显著改善心力衰竭合并肾功能不全患者的临床症状，缩短心力衰竭纠正时间，延缓肾功能恶化[6]。本研究结果显示，观察组患者加用托伐普坦治疗，尿量显著多于对照组，体重显著低于对照组，提示托伐普坦具有强利尿作用，能促进体液排泄，减轻患者体重并缓解相关症状。托伐普坦在利尿的基础上不会激活RASS，不会对肾功能造成损伤，因此肾功能降低不是此类药物的禁忌症，但如果机体中血清肌酐的浓度<25 mg/L时，药效会相对减弱[8]。机体中的血钠浓度越低，发生其他并发症的几率就会增加，影响患者的预后，而常规利尿药在低钠血症的治疗中效果不佳。有研究表明，乙肝肝硬化失代偿期稀释性低钠血症患者在常规治疗基础上加服托伐普坦可显著增加尿量，恢复血钠浓度，并且ADRs较轻[9]。

临床上常用利尿药治疗心力衰竭患者，但是传统利尿药抑制人体中肾脏对钠的重吸收，进而起到一定的利尿效果，极易引发低钠血症，若患者同时伴有低钠血症以及心力衰竭等严重疾病，则会使患者病情逐渐加剧。托伐普坦是临床上应用较多的特异性精氨酸血管加压素V2受体拮抗剂，能有效治疗低钠血症、肝硬化以及心力衰竭等疾病，有效阻断肾小管对水的重吸收，加快患者排尿。与常规利尿药相比，托伐普坦不仅能使血钠浓度进一步升高，而且不会对患者血钾浓度造成严重影响。同时，托伐普坦还能进一步降低尿液渗透压，有利于改善电解质紊乱，从而使患者心功能得到有效恢复。本研究结果表明，给予急性心肌梗死后心力衰竭合并低钠血症患者托伐普坦治疗，能有效改善心功能，从而使心率及血压尽快恢复到正常水平，同时还能对患者肾功能起到一定的保护作用。本研究发现，观察组患者尿频和口渴发生率显著低于对照组，其余ADRs发生率差异无统计学意义，表明托伐普坦在该类患者中应用的安全性较高。

有前瞻性研究表明，长期应用托伐普坦可以有效预防心力衰竭患者的肾功能恶化，推测可能与此药可以增加肾的血流量有关[10]。本研究中观察组患者治疗后血钠浓度显著升高且高于对照组，证实了上述结论。刘淑红等[11]的研究也发现，对顽固性心力衰竭合并低钠血症患者，采用托伐普坦治疗的临床疗效较好，能有效改善患者的低钠血症、充血症状及水钠潴留。本研究中观察组患者心力衰竭症状及体征发生率均显著低于治疗前，且显著低于对照组，表明加用托伐普坦对于改善患者充血症状和体征的效果更显著，与上述相关研究结果一致。

本研究中两组患者治疗后心功能相关指标均显著改善，且观察组显著优于对照组，观察组NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级患者的占比显著降低且低于对照组，提示托伐普坦改善心力衰竭患者心功能的效果更佳。BNP是目前对急性心肌梗死后早期心力衰竭有诊断价值的指标，其在发生心力衰竭20～24 h时浓度达到峰值。心力衰竭早期BNP浓度与超声心动图指标LVEF和Killip分级相关，虽然在发病早期(24 h内)以BNP浓度评估心功能的价值有限，但对于预测心功能的改善情况具有重要价值。本研究中，观察组治疗后BNP水平降低且显著优于对照组，进一步提示托伐普坦能显著改善患者心功能。血管加压素V1a受体主要分布在血管平滑肌细胞上，精氨酸血管加压素对V1a受体有激动作用，故推测精氨酸血管加压素可能与心室重构、左心室肥厚有关。托伐普坦作为精氨酸血管加压素受体拮抗剂，能抑制肾集合管对水的重吸收，竞争性地与V2受体结合，从而缓解心脏容量负荷，保护心功能。

本研究还存在以下局限性：随访时间较短，样本量较少，观察指标有限。未来尚需进一步扩大样本量，增加观察指标，开展长时间随访研究，以充分证实上述结论。