小剂量促肾上腺皮质激素治疗婴儿痉挛症疗效观察

吕海燕，张永琴，陈永前

(兰州大学第二医院，甘肃兰州 730000)

婴儿痉挛症是婴幼儿时期的一种特殊类型的癫痫综合征，属难治性癫痫综合征，发病年龄大多在3个月至1岁之间[1-2]，发病高峰在4～6个月，婴儿发病率为2/100 000～5/100 000，其中约80%为症状性，可因各种先天性或获得性脑损伤引起。本病临床表现为成串的痉挛发作，脑电图提示高度失律及精神运动发育落后[3-5]。1841年West首次对婴儿痉挛症的临床发作类型、脑电图独特表现作出描述，后将婴儿痉挛症命名为West综合征。临床上常规的抗癫痫药物对婴儿痉挛症的疗效欠佳，而促肾上腺皮质激素(ACTH)也可用于治疗婴儿痉挛症[6]。为探讨ACTH治疗婴儿痉挛症的疗效，我们对67例患儿进行了回顾性分析，现总结如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

收集2017年1月至2018年9月我院小儿神经科确诊的婴儿痉挛症患儿67例，其中男42例，女25例；初诊42例，再次入院25例(因第一次入院时我院无ACTH，我科给予丙戊酸钠糖浆治疗，再次入院后均给予ACTH治疗)；年龄3个月～2岁；出生时有窒息、缺氧缺血性脑病病史25例，早产10例，多胎2例，颅内出血3例，颅内感染5例，父母近亲结婚1例，新生儿低血糖病史3例，病因不明18例；起病年龄<3个月7例，3个月～1岁 41例，>1岁～2岁19例；发作表现四肢屈曲、点头 39例，四肢伸展、头后仰20例，不对称的痉挛发作8例；4 h 视频脑电图检查表现为发作间期高度失律、发作期电压减低58例，发作间期阵发性高度失律9例。67例患儿均行头颅核磁共振检查，其中3例有新生儿低血糖的患儿枕区有软化灶，2例患儿有脑室旁白质软化，5例患儿有硬膜下少量积液，57例患儿头颅核磁共振检查未见明显异常(其中11例行癫痫基因包检测，未见与疾病相关的致病性突变，余患儿因依从性问题未行基因检测)。

1.2 纳入标准

(1)起病年龄<2岁；(2)发作形式表现为痉挛发作、成串发作；(3)结合4 h视频脑电图检查、盖塞尔(Gesell)发育量表测试(表1)确诊。Gesell发育量表测试项目包括大运动能力、精细运动能力、适应性能力、言语能力、应人能力，结果用发育商(DQ)表示，测试结果显示67例患儿发育较正常同龄儿明显落后。

表1 Gesell发育量表测试参考标准

1.3 方法

将67例婴儿痉挛症患儿按用药方案分为观察组34例和对照组33例，分别给予小剂量ACTH和丙戊酸钠糖浆治疗。观察组：ACTH 1 U/(kg·d)+5% GS 250 mL缓慢静脉滴注，输注时间4 h，疗程2周(ACTH治疗婴儿痉挛症目前无固定疗程，我科综合考虑病人依从性等原因，给予治疗2周)，注意监测患儿血压、血糖及肝肾功能；对照组：丙戊酸钠糖浆起始量15 mg/(kg·d)口服，若无效，则适当加量，定期监测血药浓度及肝功能。治疗2周后比较两组患儿的临床疗效，治疗后2个月再行Gesell发育量表测试。

1.4 疗效判断标准

显效：治疗后痉挛发作完全缓解，脑电图的背景及波形基本恢复正常；有效：治疗后痉挛发作次数减少≥50%，脑电图背景表现好转，但仍夹杂痫样放电；无效：治疗后痉挛发作次数减少<50%，脑电图背景持续不正常。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患儿临床疗效比较

观察组总有效率为79.41%，高于对照组的45.45%(χ2=8.25，P<0.05)，见表2。

表2 两组患儿临床疗效比较

2.2 两组患儿治疗前后Gesell评分及发作次数比较

全部患儿行Gesell发育量表测试，结果显示观察组适应性能力好转率为73.53%，高于对照组的30.30%(χ2=12.54，P<0.05)。两组患儿治疗前后Gesell评分及发作次数比较见表3。

表3 两组患儿治疗前后Gesell评分及发作次数比较

3 讨论

婴儿痉挛症是婴幼儿时期的一种特殊类型的癫痫综合征，80%的病因明确，常见原因有遗传代谢性疾病、脑发育异常、神经皮肤综合征、围生期脑损伤等[3]。少数患儿属于特发性、隐源性癫痫。特发性癫痫与遗传因素密切相关，目前发现数十种相关基因，常见的有MAG12、STXBP1、SCN1A、SCN2A、CDKL5、MEF2C、ARX、GRIN2A。隐源性癫痫病因不明确。婴儿痉挛症主要临床表现为一系列痉挛发作，智力发育倒退或停滞，非常不利于婴儿的身心健康成长，临床上急需探讨有效治疗婴儿痉挛症的方法。ACTH是目前治疗婴儿痉挛症的一线用药[7-9]，但该药品供应相对短缺。ACTH广泛存在于中枢神经系统，ACTH作为抑制性神经递质，对GABA受体发挥作用，另外，ACTH还可作用于神经调节因子，刺激神经生长因子RNA/DNA合成，对中枢神经系统有直接作用。大剂量ACTH易诱发高血压、感染、电解质紊乱、肥厚性心肌病等，治疗婴儿痉挛症与小剂量ACTH疗效无明显差异[10]。因此，我院给予小剂量ACTH治疗婴儿痉挛症，以降低不良反应发生率。

本研究应用小剂量ACTH治疗过程中，19例患儿治疗3～5 d症状完全缓解，复查脑电图背景节律基本恢复正常，偶有棘波发放；8例患儿治疗10～14 d后症状明显缓解；7例患儿经ACTH治疗2周无效，ACTH加量至2 U/(kg·d)继续治疗2周，抽搐仍无明显缓解。治疗过程中给予补钙、补钾等对症支持治疗，全程观察患儿精神状态、皮肤及口唇颜色变化、有无咳嗽、气促、腹胀、腹泻等，监测生命体征、血糖、电解质，34例患儿无血压、血糖明显升高，电解质无明显异常，5例患儿治疗过程中出现剧烈烦躁、哭闹不安，给予暂停ACTH，哭闹烦躁好转后继续给予输注，无不适。

丙戊酸钠属于广谱抗癫痫药物，抗癫痫作用可能与脑内抑制性神经递质GABA的浓度升高有关，随访观察长期服用该药可导致肝功能受损、皮疹及癫痫性脑病等的发生。本研究中33例服用丙戊酸钠的患儿中有7例因肝损害停药，故服用丙戊酸钠需密切监测血药浓度。

本研究对ACTH治疗有效的患儿出院后给予泼尼松起始量1.5 mg/(kg·d)，缓慢减停，疗程2个月。ACTH或丙戊酸钠糖浆治疗无效的患儿后期给予托吡酯治疗，进一步随访观察。近年来难治性癫痫患儿还可考虑给予生酮饮食治疗，生酮饮食是一种高脂、低糖、适量蛋白质的特殊的饮食疗法，抗癫痫机制尚不清楚。有报道对一线治疗失败的婴儿痉挛症生酮饮食的有效率为14%～65%[11-12]，我院暂未开展生酮饮食疗法。

婴儿痉挛症系难治性癫痫，总体预后不良，部分患儿后期可演变为其他类型的癫痫，如Lennox-Gastaut综合征等[13]。孤独症也与婴儿痉挛症有一定关联[14]。可从多方面预测婴儿痉挛症预后，如原发病对神经系统的损伤，不对称或一侧性痉挛性发作，不对称性高峰节律紊乱，治疗前EEG明显异常，成串痉挛发作之间高峰节律紊乱背景不恢复等均提示预后不良[15-16]。其预后与病因密切相关，隐源性相对于症状性婴儿痉挛症预后较好[17]。ACTH治疗后临床症状控制良好的患儿，不能作为预后的判断标准，需进一步长期随访观察。本研究结果提示，小剂量ACTH治疗婴儿痉挛症明显优于丙戊酸钠糖浆，为临床治疗婴儿痉挛症提供了参考。