ApoE基因多态性及血脂水平与动脉瘤性蛛网膜下腔出血的相关性

吴富涛,崔 鲂,白 垚

(重庆医科大学附属第一医院检验科 400016)

蛛网膜下腔出血(SAH)是指脑部血管破裂后,血液流入蛛网膜下腔的一种疾病,临床上分为自发性和外伤性,自发性蛛网膜下腔出血以动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)最为常见,大约85%的SAH由颅内动脉瘤导致[1]。载脂蛋白E(ApoE)基因位于19号染色体，有3种等位基因(ε2、ε3、ε4)，构成6种基因型(ε2/ε2、ε2/ε3、ε2/ε4、ε3/ε3、ε3/ε4和ε4/ε4)[2]。ApoE基因多态性影响血脂代谢和胆固醇平衡[3]，并且在神经血管领域的研究广泛，它与aSAH的相关性目前尚未定论。本研究通过研究aSAH患者和对照组ApoE基因型及血脂水平，为揭示其发病机制及预防和治疗提供一定的理论基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年5月至2020年4月就诊于重庆医科大学附属第一医院的85例aSAH患者作为病例组，其中男37例，女48例。均为发病后3 d内入院，且为首次诊断。SAH经头颅CT或腰椎穿刺确定，动脉瘤经数字减影血管造影、CT血管造影确定。另选择同期住院患者中排除可疑外伤史、脑出血性疾病、脑动脉瘤、烟雾病共86例作为对照组，其中男37例，女49例。两组均排除慢性肝肾疾病、阿尔茨海默病、肿瘤、近期感染等患者。本研究符合人体试验伦理学标准，经过重庆医科大学伦理委员会批准。

1.2 方法

通过临床病历系统收集患者性别、年龄、高血压病史、烟酒史、Hunt-Hess分级、CT的 Fisher分级等信息，同时查询患者住院期间检测的ApoE基因型别和血脂水平，其中血脂指标包括血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、载脂蛋白A1(ApoA1)和载脂蛋白B(ApoB)。患者ApoE基因型别通过PCR荧光探针法测定，血脂水平通过比色法和免疫比浊法测定。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组一般资料及血脂水平比较

两组性别、年龄、烟酒史、高血压占比，以及血清TC、LDL-C、HDL-C、ApoA1、ApoB水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。但两组TG水平比较差异有统计学意义(P<0.05)，病例组TG水平低于对照组，见表1。

表1 两组一般资料及血脂水平比较

2.2 两组血脂水平比较

将病例组和对照组分别按ApoE基因型分组，对组内不同基因型血脂水平进行比较，因ε2/ε4型例数过少(2例)，不纳入分析。对照组ε2/ε3型的TC、HDL-C及ApoB水平与ε3/ε3型比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，其余不同基因型组内血脂水平差异均无统计学意义(P>0.05)。病例组不同基因型组内血脂水平差异无统计学意义(P>0.05)；两组相同基因型组间比较，病例组ε2/ε3型的LDL-C水平高于对照组ε2/ε3型，病例组ε3/ε3型的TG水平低于对照组ε3/ε3型(P<0.05)，其余血脂水平组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组血脂水平比较

2.3 ApoE基因型及等位基因分布

两组共测出5种基因型(ε2/ε3、ε2/ε4、ε3/ε3、ε3/ε4、ε4/ε4)，ε2/ε2基因型未测出。其中，ε3/ε3基因型在病例组(67.06%)和对照组(65.12%)中所占比例最大。分析结果显示，两组的5种基因型比较差异均无统计学意义(P>0.05)。病例组ε3/ε4基因型占比较对照组低，但差异无统计学意义(P>0.05)。两组的ApoE等位基因频率计算结果显示，病例组ε3等位基因所占比例最大(80.59%)，对照组中ε3等位基因占比也最大(79.65%)，但两组的3种等位基因频率差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 ApoE基因型及等位基因分布[n(%)]

3 讨 论

aSAH是一种危急的临床疾病，病情危急，致残率高，女性是患病的独立危险因素[4]。本研究中，aSAH发病患者中女性人群是男性人群的1.3倍。aSAH的遗传易感性相关研究对于提高其诊治水平及医学决策具有重要意义。近年来有学者对ApoE基因多态性与aSAH之间的相关性进行了研究，本研究中ApoE各基因型频率和等位基因频率与在其他人群中观察到的结果类似[5]。有研究认为，ApoE基因多态性在aSAH的发病率和预后中起着关键作用，ε4等位基因与aSAH的预后不良相关[6]，也有结果表明，ε2等位基因是aSAH的危险因素[5]，然而这些研究中有的结论并不明确。此外，大部分证据来自白种人，中国汉族人群的直接证据相对较少。本研究结果显示，病例组与对照组在ApoE基因各个型别之间的差异无统计学意义(P>0.05)，此结论与近期的一篇meta分析结论一致[7]。

ApoE基因型可以影响血脂水平[8]，有研究表明，血脂水平可能影响aSAH的预后[9]。本研究对比了病例组和对照组的血脂水平，提示两组的TG水平差异有统计学意义(P<0.05)，病例组低于对照组。有研究认为，血清高TG水平可能与SAH的发生呈负相关[10]，这与本文结果相一致。有学者认为SAH患者血清低水平TG可能是代谢应激反应引起的能量消耗[11]。本研究进一步分析了两组不同基因型的血脂差异，结果显示，ε3/ε3型中，病例组TG水平低于对照组(P<0.05)，ε3/ε4型中，病例组TG水平与对照组相比虽无差异(P>0.05)，但下降趋势明显。有研究表明ε3/ε4基因型可能与TG升高有关[12]。本研究结果显示，ε3/ε3型中，病例组TG水平低于对照组，但尚少见相关研究提示SAH患者血清低TG水平与ε3/ε3基因型相关的报道。因此，SAH患者血清TG水平与ApoE基因多态性之间的关系还需要更多研究证实。

有研究认为，ε2等位基因携带者相比ε3等位基因携带者更能降低血清TC、LDL-C及ApoB水平[13]，本研究结果在病例组和对照组中都与此一致，且对照组中差异有统计学意义(P<0.05)。同时，本研究结果显示，ε2/ε3型中，病例组的LDL-C水平高于对照组(P<0.05)，提示在ε2/ε3型受试者中，病例组比对照组LDL-C水平降低幅度小。这可能是因为对照组相比病例组更多地使用了他汀类药物，有研究表明他汀类药物对ε2等位基因携带者LDL-C水平的降低作用更加明显[14]，因此，本研究中病例组比对照组LDL-C水平高的一个可能原因是他汀类降脂药物。而是否有其他原因导致ε2/ε3型aSAH患者LDL-C血清水平高于对照组，则需要后续进行更多的研究。

综上所述，ApoE基因多态性可能与aSAH之间存在关联，aSAH患者中，ε3/ε3型患者的血清TG水平和ε2/ε3型患者血清LDL-C水平可能发生变化。aSAH是一种多因素影响的疾病，ApoE基因多态性可能通过影响血脂水平而在aSAH患者中产生作用。后期需加大样本量和多因素综合分析来进一步探索ApoE基因多态性及血脂水平与动脉瘤性蛛网膜下腔出血的相关性。