早产儿支气管肺发育不良预测模型的研究进展

王开旭 综述,李 芳 审校

(重庆医科大学附属儿童医院/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/儿童感染免疫重庆市重点实验室，400014)

支气管肺发育不良(BPD)是早产儿最常见的疾病之一，新生儿生后氧依赖超过28 d的，根据矫正胎龄36周(如胎龄<32周)或生后56 d(如胎龄≥32周)或出院时的呼吸情况分为轻、中、重度三级[1]。随着当代围生医学及新生儿复苏技术的进步，越来越多的早产儿，特别是极低出生体重儿和超低出生体重儿的出生及存活率改善，支气管肺发育不良也有逐年增加的趋向[2-4]，不仅严重影响患儿生存质量，也给家庭、社会带来严重的经济压力[5]。针对降低BPD风险的相关干预措施已经进行了大量临床试验[6-9]，但仅有少数研究中显现显著的治疗效果[10-13]，其中一个原因可能是早期预测BPD风险的能力差，从而不能将BPD高风险患儿纳入研究中[14]。另外，早期静脉激素治疗可改善有BPD高危风险患儿的预后[15-16]，因此，开发出准确有效的BPD早期预测模型，可以早期预测发生BPD的高危患儿以进行积极干预，改善预后。同时，有利于与家属沟通病情，使医生对患儿的预后提供个性化准确的预测。

1 风险预测模型的原理

BPD的发生与患儿胎龄、体重、性别、败血症、呼吸窘迫、机械通气等危险因素有关[17-20]，不同国家、地域新生儿BPD发生的危险因素不完全相同，这可能与医疗水平、种族等有关[21]。因此，在建立BPD风险预测模型时，需要先进行病例对照研究，筛选出与BPD相关的独立危险因素；其次，根据相应的独立危险因素计算出对BPD发生的相对危险度，然后依据计算出的相对危险度推导出预测模型；最后，为了验证模型的可复制性(内部有效性)和通用性(外部有效性)，还应该对预测模型进行内部和外部验证[22-24]，内部验证即在现有的标本中随机抽取部分样本检验模型的预测效能，外部验证即在其他样本中检验模型的预测效能，常需进行多中心研究，实施难度大。对于模型的预测结果，可以通过评估模型的敏感性和特异性来评估临床有效性，常用指标有灵敏度、特异度、受试者工作特征曲线等[24-28]。

国外已有大量关于BPD的风险预测模型，大多数研究是基于多个独立危险因素对BPD进行预测，国内外主要预测模型见表1，表中列出了作者、模型提出的年份及地区、研究类型、预测指标即危险因素、建模时间、效应指标及是否进行内部验证或外部验证。

2 国外主要BPD预测模型

2.1 基于多时间点建立的BPD预测模型

2.1.1SINKIN模型

SINKIN等[27]通过回顾性研究，在基于早产儿生后第12小时、第10天这两个时间点建立了BPD预测模型，两个时间点均纳入了4个预测指标，但预测指标不完全相同(表1)，均是预测患儿在第28天时需要吸氧的概率，然后根据得出的概率分为低(<25%)、中(25%～75%)、高(>75%)风险组。此模型的优点是预测指标易获取，简单方便，不足是虽然作者进行了内部及外部验证，但ONLAND等[14]通过校准及多重插补分析发现模型可能高估或低估了BPD的发生概率。

表1 国内外主要BPD的预测模型

2.1.2RFS模型

RFS(呼吸衰竭评分)模型由YODER等[30]通过前瞻性研究而开发，作者通过胎龄、产重及呼吸评分预测早产儿生后第12小时、第3天时发生BPD的风险，同时将RFS模型与SINKIN等[27]及RYAN等[29]建立的模型在预测性能上进行了比较，结果提示，3个模型的受试者工作特征曲线(ROC曲线)下面积差异无统计学意义(第12小时：RFS，0.84为SINKIN为0.81，P>0.05；第3天：RFS为0.90，RYAN为0.84，P>0.05)。该研究的意义在于重点评估了早产儿的呼吸情况，研究结果表明，应用RFS模型可以有效地预测BPD的发生，但模型的预测效能还需大样本研究进一步验证。

2.1.3SMUMRV模型

SMUMRV(改良呼吸变量评分)模型[31]于2005年在韩国的早产儿研究数据基础上建立，目的是预测早产儿在生后第4、7、10天发生BPD的风险，模型中共包含8个预测指标(表1)，并进行了前瞻性地内部验证，同时作者将SMUMRV模型与YODER等[30]建立的RFS模型在预测效能上进行了对比分析，发现二者的ROC曲线下面积无明显差异(第4天：SMUMRV为0.90，Yoder为0.92，P=0.73；第7天：SMUMRV为0.91，Yoder为0.96，P=0.38；第10天：SMUMRV为0.94，Yoder为0.95，P=0.85)，该研究的优势在于其在YODER等[30]研究的基础上对呼吸变量进行了修正，并且对通气模式(高频机械通气、辅助/控制通气、间歇强制通气/同步间歇指令通气、持续气道正压通气、无)进行评分来反映不同通气模式对BPD发生率的影响，但该模型纳入的样本量偏少，可能仍需更多研究来验证其预测的准确性[14]。

2.1.4美国国立儿童健康与人类发育研究所(NICHD)预测模型

该模型是由LAUGHON等[32]开发，通过多中心研究，根据早产儿生后不同时间点来预测BPD及死亡的发生概率，并且将其制作成在线上“BPD预测”(https://neonatal.rti.org/)。其录入指标包括胎龄(23～30周)、产重(501～1 249 g)、性别、种族/民族(白种人、黑种人、西班牙裔)、年龄(生后第1、3、7、14、21、28天)、呼吸支持类型(高频机械通气、传统机械通气、经鼻持续气道正压通气、经鼻导管吸氧、无)、吸入氧浓度。随着呼吸支持技术的发展，该预测中呼吸支持类型选项也进行了更新，目前呼吸支持类型可选项包括：高频机械通气、间歇强制通气/同步间歇指令通气、持续气道正压通气、经管/罩吸氧、无。临床医生只要将符合条件的早产儿的相关数据输入“BPD预测”即可得到该早产儿死亡及发生BPD的概率[33-36]。ONLAND等[14]和GULLIVER等[37]通过外部验证已证明该模型具有较好的预测效能，同时CUNA等[38]2018年研究发现 “BPD估计器”能够客观识别可能会受益于产后激素高风险的BPD早产儿。因此，该模型具有较好的临床应用价值，实用性强，适用于白种人、黑种人及西班牙裔人群，但因缺少使用该模型预测黄种人BPD的相关研究，因此对中国早产儿BPD的预测效能尚未知。

2.1.5NEOCOSUR模型

该模型是VALENZUEL-STUTMAN等[35]针对南美洲人口开发的风险预测模型，计算模型的数据来自5个南美洲国家(阿根廷、智利、巴拉圭、秘鲁、乌拉圭)的15个医疗中心，共纳入16 407例早产儿，是目前覆盖面最广的模型。作者同LAUGHON等[32]一样同时提供了在线风险计算器(www.neocosur.org)供临床医生估算早产儿中重度BPD、中重度BPD或者死亡的概率，与LAUGHON等[32]的模型不同点在于，VALENZUELA-STUTMAN等[35]在早产儿生后不同时间点(出生时、出后生第3天、第7天、第14天)纳入的预测因子也不完全相同，因为作者在不同的时间点都计算了危险因素对模型预测效能的贡献值，从而将排名前五的危险因素作为相应时间点的预测因子，因此模型可能更加实用和准确，因模型纳入人群多、覆盖面广，所以模型的稳定性较好。

2.2 基于单一时间点建立的BPD模型

2.2.1RYAN模型

RYAN等[28]通过回顾性研究提出了早产儿生后第7天BPD预测模型，作者在研究中尝试建立了两个模型，其中一个模型预测指标只含早产儿临床数据，另一个模型包含临床数据及影像学信息，通过对比发现两个模型的ROC曲线下面积相似(分别为0.926和0.913)，因此更倾向于推荐使用只含临床数据的模型，因为更加便捷，作者通过外部验证提示模型有良好的预测效能(ROC曲线下面积为0.937)；之后为了更早地对发生BPD高风险患儿进行干预，于1996年提出了早产儿生后第4天BPD预测模型[29]，预测指标与之前的模型不尽相同(表1)，并且更加简单方便，临床易获取，结合作者的内部验证结果及ONLAND等[14]的外部验证结果提示该模型具有较高的预测效能，但仍需要大样本、多中心研究测试模型的稳定性。

2.2.2BPD-TM评分

BPD-TM评分是GURSOY等[34]针对土耳其人开发的风险预测模型，作者通过回顾性分析早产儿产前、产时、产后相关危险因素及实验室指标得出了模型的7个预测指标，并对预测指标赋分，以评估早产儿生后第3天发生BPD的风险，评分系统总分13分，根据评分分为低风险(0～3分)、中低风险(4～6分)、中高风险(7～9分)、高风险(10～13分)。该模型的优点在于预测因子可在床旁轻易获取，操作简单方便，不足在于为单中心研究，缺乏外部验证，故模型预测效能还需更多研究进行验证。

3 国内BPD预测模型

LI等[33]针对国内早产儿在苏州大学附属儿童医院通过前瞻性研究开发了预测模型，该模型的特点在于SNAP评分[39]是其中的预测指标之一，作者研究发现，SNAP评分能使ROC曲线下面积达到最大值(0.92)，但是该研究观察指标多，操作烦琐，且为单中心研究，样本量少，没有进行内部验证和外部验证，因此模型的适用性和实用性仍需更多的研究验证其预测效能。DING等[36]在2020年开发了新的预测模型，模型的预测指标除临床危险因素外，还包含了新生儿危重病例评分(NCIS)[40]及sB7-H3、IL-18水平评估，研究结果提示，模型能有效预测BPD的发生(特异度：97.6，灵敏度：86.7，ROC曲线下面积：0.96)。但此模型与LI等[33]的模型存在同样的局限，并且因国内各地医疗检测水平存在差异，部分新生儿科不能检测sB7-H3、IL-18水平，该模型没有固定的预测时间点，不能早期预测BPD的发生，因此该模型的临床实用性可能会受到限制。

4 小 结

综上所述，目前除了LAUGHON等[32]和VALENZUELA-STUTMAN等[35]开发的模型有希望能大范围使用外，其余的模型多为单中心研究，存在样本量少等不足，尚需大样本研究验证模型的有效性。在我国，目前还缺乏一个符合中国人口特征、建立在多中心、大样本基础上的BPD风险预测模型，而建立有效的预测模型对早产儿的健康管理十分重要，可以起到早发现、早预防的作用，从而减少社会和家庭的经济支出，保护患儿的身心健康。