65例肝衰竭合并真菌感染患者临床特点及危险因素分析*

蔡秋红，崔 琦，王余彦，罗红春，曾爱中

(重庆医科大学附属第一医院感染科 400016)

肝衰竭是由多种因素引起的以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群，病死率极高[1-2]。细菌或真菌感染是与肝衰竭短期高死亡率相关的最常见并发症[3]。临床中肝衰竭合并细菌感染更常见[4-5]，但合并真菌感染预后更差。一方面肝衰竭合并真菌感染的临床表现无特异性，另一方面实验室诊断方法缺乏敏感性及特异性[6]，从而使肝衰竭合并真菌感染确诊率低，给真菌感染的诊断及治疗带来巨大挑战。本研究通过对本院感染科近5年肝衰竭合并真菌感染患者的病例资料进行回顾性分析，对真菌易感部位、菌株构成、合并真菌感染的危险因素等进行分析，以期为真菌感染的预防、诊断及治疗提供帮助，从而改善患者预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以本院感染科2015年1月至2019年12月住院诊断为肝衰竭合并真菌感染患者为研究组，另选取同期住院诊断为肝衰竭但无真菌感染的患者作为对照组，两组患者年龄、性别、住院时间等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究符合人体试验伦理学标准，已获得本院伦理委员会批准(批准号：2020-535)。

表1 两组患者一般资料比较(n=65)

1.2 方法

对符合诊断标准患者的年龄、性别、住院时间、合并基础疾病、真菌感染部位、菌株构成、广谱抗菌药物及激素使用情况、抗菌药物使用时间、侵入性操作、实验室检查结果、MELD评分、真菌治疗情况及预后等进行研究分析。肝衰竭诊断标准参照《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[1]。真菌感染诊断标准参照《重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南(2007)》[7]。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 真菌感染种类

研究组140例送检标本中，共培养出菌株19株，见图1。

图1 真菌种类及株数

2.2 真菌感染的分布特点

肝衰竭合并真菌感染部位以呼吸道为主，为40.0%；其次是消化道，占30.8%，见图2。

图2 真菌感染部位及例数

2.3 真菌感染主要临床特征

纳入分析的研究组中，确诊16例(24.6 %)，临床诊断37例(56.9%)，拟诊12例(18.5%)。32例G试验检测中，17例为阳性(53%)；51例GM试验检测中，18例为阳性(35%)。呼吸道真菌感染以发热、咳嗽、咳痰为主要临床表现；消化道真菌感染主要表现为腹胀、腹泻；口腔真菌感染主要表现为口腔黏膜或舌背白斑附着；皮肤真菌感染以皮肤出现瘙痒、皮疹为临床表现；对于真菌感染部位不能确定的主要以发热为临床表现。

2.4 抗真菌治疗疗效

研究组中，45例静脉使用抗真菌药，其中单独使用氟康唑治疗 11例，伏立康唑治疗23 例，卡泊芬净治疗7 例；有4例先后静脉使用2种或3种抗真菌药。18例采用抗真菌药外用或者外用与静脉联合用药，2例未进行抗真菌治疗。抗真菌治疗后治愈27例(42.9%)，死亡12例(19.0%)，24例(38.1%)因病情自行出院或转入下级医院继续治疗。

2.5 真菌感染的危险因素

对两组患者临床资料进行统计分析发现，研究组广谱抗菌药物及激素的使用、侵入性操作、抗菌药物使用时间、总胆红素、直接胆红素、MELD评分较对照组高，丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)较对照组低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。对上述具有统计学意义的因素进行多因素logistic回归分析发现，使用广谱抗菌药物、抗菌药物使用时间≥2周在两组间差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表2 肝衰竭合并真菌感染相关因素分析(n=65)

表3 肝衰竭合并真菌感染的多因素logistic回归分析

2.6 疾病预后

研究组死亡12例，病死率18.5%；对照组死亡4例，病死率6.2%。研究组病死率较对照组高，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

肝衰竭患者免疫功能低下，容易合并细菌或真菌感染，临床上高度怀疑存在感染时，为寻求病原学证据，会送检各种标本培养，如咽拭子培养、痰培养、血培养等。本文研究组共送检140例标本，培养出菌株19株，阳性率13.6%。WANG等[4]的研究中，有188例培养标本，肝衰竭合并感染(细菌和真菌)培养阳性率只有20.94%。表明临床中肝衰竭合并真菌感染培养阳性率低。本文65例研究组中，临床诊断为真菌感染病例比确诊病例多(56.9%vs.24.6%),这一结果表明肝衰竭合并真菌感染确诊困难，主要以临床诊断为主。如何提高真菌培养阳性率，需要进一步研究。BAJAJ等[8]的研究中，2 743例肝硬化患者合并院内真菌感染的发生率为12.7%。而高佳师等[9]报道肝衰竭合并院内真菌感染率为24.2%。所以近年来肝衰竭患者真菌感染率仍较高，对于住院肝衰竭患者，临床医生需时刻警惕真菌感染的发生。有文献研究显示，侵袭性念珠菌是住院危重患者最常见的真菌病原体[3,7]。本研究培养出的菌株中，仍以假丝酵母菌属为主，其中白念珠菌最常见，其次是未分类霉菌及烟曲霉菌，光滑念珠菌和热带念珠菌比例相同。与荆会霞等[10]研究结果比较，白念珠菌的比例有所下降，非白念珠菌和曲霉菌的比例有所上升。念珠菌病往往与患者的黏膜屏障破坏和真菌定植密切相关；曲霉菌病往往与细菌免疫功能异常相关，尤其是粒细胞减少或缺乏患者。在终末期肝病患者中，往往同时存在黏膜屏障破坏和粒细胞减少[11]。肝衰竭作为终末期肝病的一种，临床上仍以念珠菌和曲霉菌感染较常见。VERMA等[3]的研究显示，G试验和GM试验在慢性急性肝衰竭合并真菌感染诊断中的灵敏度和特异度分别为97.4%、60.0%和43.6%、100.0%。本研究组中G试验的阳性率高于GM试验。但有文献表明，曲霉菌感染时GM试验阳性一般早于临床症状及影像学改变的出现，而G试验阳性提示曲霉菌或念珠菌感染可能，通常在临床症状及影像学改变出现数天后才表达[12]。所以在临床工作中，可联合G/GM试验行动态的监测，从而提高真菌感染的早期诊断率。本院住院肝衰竭患者胆红素升高明显时G试验检出率低，可能导致G试验灵敏度及特异度均较既往研究低。

本研究中，肝衰竭合并真菌感染以肺部感染最常见，其次为消化道。朱海洋等[13]的研究表明，肝衰竭合并真菌感染的部位以口腔和呼吸道感染为主。肝衰竭患者免疫力低下，更容易合并机会性真菌感染。既往研究表明，侵袭性曲霉菌感染对肝衰竭患者病情恶化的影响最明显，其次是侵袭性念珠菌感染[14]。肺与外界相通，可直接吸入空气中的真菌孢子，口腔、气管内定植的菌株容易进入肺，而身体其他部位真菌亦可通过血液循环及淋巴道播散至肺[13]。ZHANG等[15]的研究显示，侵袭性肺曲霉菌感染是肝衰竭患者致死性的并发症。呼吸道真菌感染以发热、咳嗽、咳痰为主要临床表现，其临床表现无特异性，易被临床医生忽视。因此，使用广谱抗菌药物治疗较长时间后，若上述症状仍无明显好转，需考虑是否合并真菌感染，并及时留取痰标本或支气管肺泡灌洗液送检真菌培养。本文研究组病死率(18.5%)较对照组(6.2%)高。FERNNDEZ等[16]的研究中，78%的真菌感染是在慢加急性肝衰竭诊断后发生的，其90 d病死率为71%。对于肝功能损伤患者，我国最新的专家共识[17]建议，棘白菌素类肝脏毒性相对较小，在轻度肝损伤患者中无须调整剂量。而临床实际中由于经济原因，部分患者未选择棘白菌素类作为首选抗真菌治疗方案，也可能导致临床治愈率降低。肝衰竭患者多有慢性肝病基础病史，且有严重的肝功能损害，加上抗真菌药物的肝脏毒性，药物治疗耐受性差，造成治疗困难。所以肝衰竭患者一旦合并真菌感染，预后极差。

近年来，许多研究表明，由于广谱抗菌药物的使用，肝衰竭合并真菌感染的发生率在增加[12,18]。本研究通过对肝衰竭合并真菌感染相关因素的多因素logistic回归分析发现，使用广谱抗菌药物是肝衰竭合并真菌感染的独立危险因素。ZHANG等[15]的研究结果也表明，抗菌药物的使用是肝衰竭合并肺曲霉菌感染的独立危险因素。广谱抗菌药物不仅可杀灭细菌，也可杀灭和抑制正常菌群，使益生菌减少，致病菌增多，机体抵抗力进一步下降，导致肠道真菌过量生长[19]。肝衰竭患者免疫功能低下，长期使用广谱抗菌药物导致肠道菌群失调更容易引发真菌感染。所以肝衰竭患者在住院过程中，对于广谱抗菌药物的使用应谨慎，最好在有确切病原学证据的基础上使用抗菌药。另外，在单因素分析中发现研究组的ALT和AST比对照组低，胆红素比对照组高。ALT多存在于肝细胞的细胞质中，而80%的AST存在于肝细胞线粒体中。肝衰竭早期时肝细胞坏死，ALT和AST释放进入血液中，导致ALT和AST升高；晚期时大量肝细胞坏死ALT和AST开始出现反常性下降甚至变为正常，而胆红素继续升高。在这种情况下出现转氨酶的下降可能需警惕真菌感染的发生。