对羟基苯甲醛制备新工艺的研究

吴德旺

（厦门欧米克生物科技有限公司，福建 厦门 361000）

对羟基苯甲醛是重要的精细化工产品，是许多药物、香料和农药的关键中间体。在香料化学方面，对羟基苯甲醛可以合成大茴香醛、香兰素、洋茉莉醛、丁香醛和覆盆子酮等香料。近年来，市场对这些药物、香料和农药的需求量越来越大，对羟基苯甲醛的合成引起了人们的极大关注。目前，对羟基苯甲醛的合成方法主要有以下4种：1）苯酚法。苯酚法又分为Reimer-Tiemann反应[1]、Gattermann反应[2]、苯酚-三氯乙醛路线[3]、苯酚-乙醛酸路线[4]、苯酚-甲醛路线[5]等多种合成工艺，其工艺特点是原料易得，制造工艺较简单，但收率偏低，成本较高。2）对硝基甲苯法。对硝基甲苯法生产对羟基苯甲醛的工艺过程包括氧化还原、重氮化、水解等3个步骤[6]，优点是原料价格便宜，缺点是工艺路线长，设备庞大，且中间产物对氨基苯甲醛有毒，重氮化反应温度低，冷冻条件高。目前国内有山西祁县精细化工厂采用此工艺生产对羟基苯甲醛。3）微生物法。以对甲酚为原料，在一定的温度和pH下，用菌种在甘露糖酵母和盐等介质中发酵得到对羟基苯甲醛[7]。该法是一条绿色无污染、操作简单的工艺，但生产周期太长。4）对甲酚催化氧化法。该工艺是在催化剂的作用下，用空气或氧气直接氧化对甲酚为对羟基苯甲醛[8]。目前该法所使用的催化剂的活性和选择性尚未达到理想的效果，存在副产物多、分离困难、催化剂重复使用的效率低、生产周期长、生产成本高等问题。

鉴于对羟基苯甲醛具有极大的商业价值，我们开发了一条简便、廉价、具有工业应用前景的合成工艺。以廉价的对伞花烃为原料，氧气为氧化剂，在催化剂和引发剂的作用下，氧化得到对甲酚中间体，再在强碱性条件下继续用氧气催化氧化得到对羟基苯甲醛，是一条制备对羟基苯甲醛的新工艺。该法的原料价格便宜，操作简便，绿色无污染，是一条具有工业应用价值的合成方法。

1 实验部分

1.1 仪器及试剂

仪 器：Agilent7890B 气 相 色 谱 仪，GCMSQP2010 Ultra 气-质联用仪，IKA RV8数显型旋转蒸发仪，DF-2000 集热式恒温加热磁力搅拌器。

试剂：对伞花烃(98%，AR)、七水硫酸钴(AR)、六水硝酸钴(AR)、六水氯化钴(AR)、四水醋酸钴(AR)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI，AR)、偶氮二异丁腈(AIBN，AR)、乙腈(CR)、乙酸乙酯(CR)、甲醇(CR)、酒精(CR)、碳酸氢钠(CR)、浓硫酸(CR)、无水硫酸钠(CR)、氢氧化钠(CR)、氯化钠(CR)、O2(纯度≥99.99%)。

1.2 合成路线

1.3 实验方法

1.3.1 对甲酚的合成

将134g（1.0mol）对 伞 花 烃、16g（0.1mol）N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1.6g（0.01mol）偶氮二异丁腈和900g的乙腈依次加入2L的反应釜中。反应釜抽真空后置换成氧气，缓慢升温至90℃，待温度稳定后加压至1.0MPa，反应16h。冷却至室温，倒出反应液，冰水浴冷却，缓慢滴加10%硫酸200g，使中间体对甲异丙苯氢过氧化物缓慢分解，冷却至室温后再搅拌1h。

向淬灭后的反应液中加入10%的NaHCO3溶液400g，中和至pH=7.0～8.0，浓缩回收乙腈后，再加入乙酸乙酯500mL萃取，静置分层。有机相用饱和食盐水200g洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得对甲酚粗品90g（73.64%）。蒸馏对甲酚粗品，收集沸点为80～84℃/1.1kPa的产品55g，色谱检测得到对甲酚含量为98%，产率51%。产品用气-质联用仪检测，分子碎片峰如下：MS(m/z)：109(M+1)，108(M, 95%)，107(100%)，77(25%)，51(10%)，39(10%)，与对甲酚标准品的质谱结果一致。

1.3.2 对羟基苯甲醛的合成

将108g（1.0mol）对甲酚、240g（6.0mol）氢氧化钠、1000g甲醇依次加入装有电磁搅拌器、回流冷凝器和气体导管的玻璃反应器中，开启搅拌至固体完全溶解后，加入2.5g（0.01mol）四水醋酸钴。水浴中加热，缓慢升温至75℃，待温度稳定后，以60mL·min-1的气速缓慢通入氧气，维持反应体系压力为0.1MPa，反应温度控制在75～80℃之间，加热10h，停止加热。

冰水浴冷却，缓慢滴加30%硫酸900g，调节至pH=4～5。抽滤以除去固体，固体用乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩除去大部分甲醇后，用乙酸乙酯萃取3次(250g×3)。合并有机相，用饱和食盐水300g洗涤，有机相浓缩得粗品110g（90.17%）。粗品用30%酒精水溶液重结晶，真空干燥后得对羟基苯甲醛92g。色谱检测对羟基苯甲醛含量为98%，收率75%。产品用气-质联用仪检测，分子碎片峰如下：MS(m/z)：123(M+1)，122(M, 95%)，121(100%)，93(44%)，65(25%)，39(10%)，与对羟基苯甲醛标准品的质谱一致。

1.3.3 检测方法

色谱分析条件：采用30m×320μm×0.25μm 的HP-5毛细管柱和30m×250μm×0.25μm 的DBWAX毛细管柱，进样口温度250℃，程序升温：起始温度70℃，保持3min，以5℃·min-1升温至230℃。高纯氮作载气（纯度≥99.99%），流量1mL·min-1。进样量0.2μL，分流比50∶1。采用面积归一法定量。

质谱检测条件：接口温度250℃，离子源(EI)电压350V，温度200℃，发射电流150mA。扫描时间0.3s·次-1，扫描范围15～500 amu，扫描速度1666。检测器增益0.9kV，溶剂延迟时间0.2min。

2 结果与讨论

2.1 对伞花烃制备对甲酚的影响因素

2.1.1 反应温度的影响

对伞花烃的氧化反应属于自由基反应历程[9]，提高反应温度有利于反应的进行。但氧化反应进行的同时伴随着分解副反应的发生，当氧化到一定程度时，这种分解反应会加速并抑制反应的进行。一般认为最适合的氧化条件下，氧化反应的温度控制在80～130℃为宜，本实验的反应温度控制在90℃。

2.1.2 反应压力的影响

增加反应压力可加速氧化反应的进行。日本的堤繁[10]以NaHCO3为pH调节剂， 硬脂酸钠为乳化剂，过氧化苯甲酰为引发剂，对4-异丙基甲苯进行了加压氧化实验。结果证明，在同样的温度下，氧气吸收量随压力的增加而增加。在60℃、3.0MPa下反应9h，对甲异丙苯氢过氧化物的积累浓度达最大值43.2%。因此增加压力可以加快氧化速度，但压力的增加也促进了对甲异丙苯氢过氧化物的分解，因此反应压力不宜太高。最适宜的反应压力为1.0～3.0MPa，本实验的反应体系氧气压力控制在1.0MPa。

2.1.3 催化剂的影响

对伞花烃的氧化反应属于自由基反应，反应前存在一个诱导期。为了缩短甚至消除诱导期，加速氧化反应，可以添加适当的催化剂和引发剂。本实验采用N-羟基邻苯二甲酰亚胺作为催化剂，用量为0.1当量。氧化反应适用的引发剂有叔丁基过氧化氢、过氧化苯甲酸叔丁酯、苯酰过氧化物、偶氮二异丁腈和异丙苯过氧化氢等。实验中发现，偶氮二异丁腈作为引发剂时的氧化反应效果最好，偶氮二异丁腈的用量为0.01当量时，对甲酚的收率最高。

2.2 由对甲酚制备对羟基苯甲醛的影响因素

2.2.1 氢氧化钠和甲醇用量的影响

在其他实验条件相同的情况下，改变氢氧化钠与对甲酚的摩尔比分别为3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1，考察氢氧化钠用量对反应收率的影响，结果见图1。可以看出，随着氢氧化钠的用量增加，反应收率随之增加，当氢氧化钠与对甲酚的摩尔比超过6∶1后，反应体系变得黏稠，反应体系中各种底物的扩散受到限制，导致原料与催化剂表面接触的效率降低，最终反应的转化率和收率下降。实验结果表明，氢氧化钠与对甲酚的摩尔比为6∶1时的反应收率最高。

图1 NaOH用量的影响

同时考察了溶剂甲醇用量对反应的影响，发现甲醇用量为对甲酚质量的7～10倍为宜。如果甲醇用量过大，各反应物浓度偏低，会导致反应速度缓慢，转化率和反应收率也随之降低，生产成本随之增加。但甲醇用量过低时，反应物浓度偏大，黏度也增大，会使得气液间的传质阻力增大，影响反应速度，导致对羟基苯甲醛的收率明显降低。

2.2.2 催化剂种类的影响

在相同的实验条件下，用4种钴盐作为催化剂进行氧化对甲酚的反应，实验结果见表1。从反应的转化率和收率可以看出，不同的钴盐对该氧化反应的催化性能有很大的区别。Co(OAc)2·4H2O的催 化 效果最 好，CoSO4·7H2O、Co(NO3)2·6H2O和CoCl2·6H2O的转化率和收率都比较低，因此选择Co(OAc)2·4H2O作为反应催化剂进行后续的实验。

表 1 催化剂的选择

2.2.3 催化剂用量对反应的影响

催化剂用量对反应的影响见图2，可以看出，催化剂用量少，溶液中催化剂的浓度低，因此转化率低，收率低；催化剂用量多，反应剧烈，目标产物可能继续氧化，同时聚合物也增多，催化剂出现暂时性中毒现象，转化率和收率也没有明显提高，反而增加了生产成本。实验结果表明，若要加快反应速度又要控制生产成本，催化剂与对甲酚的摩尔比为0.01∶1时为最佳，收率达到75%。

图2 催化剂用量的影响

2.2.4 反应时间和反应温度的影响

反应时间的影响见图3，可以看出，随着反应时间延长，反应转化率和收率随之增加，反应时间为10h时，转化率达97%，收率为76%，再继续延长反应时间，转化率和收率均未有明显的增加，甚至出现微微下降。这是因为反应为气液反应，延长反应时间有利于提高对甲酚的转化率，但时间过长又会导致焦油等副产物增多，且增加了产物的分离和提纯难度，影响反应收率。综合分析，氧化反应时间以10h为宜。

图3 反应时间的影响

同时考察了反应温度对反应的转化率和收率的影响(图4)。反应温度过低，反应很慢，反应不完全；温度过高，目标产物对羟基苯甲醛容易继续被氧化，导致焦油大量生成，使得催化剂部分失活，催化活性降低，造成反应转化率和收率下降。从图4可以看出，最佳的反应温度为75～80℃。

图4 反应温度的影响

3 结论

我们探索了一条制备对羟基苯甲醛的新工艺。以廉价的对伞花烃为原料，以氧气为氧化剂，先催化氧化得到中间体对甲酚，再用氧气催化氧化对甲酚制备对羟基苯甲醛。该工艺的原料便宜，操作简单，绿色无污染，是一条适合工业化生产的新工艺。考察了反应时间、反应压力、反应温度、溶剂、催化剂种类及用量对反应转化率和收率的影响。实验结果表明，以对伞花烃为原料，当催化剂N-羟基邻苯二甲酰亚胺的用量为0.1当量，引发剂偶氮二异丁腈的用量为0.01当量，反应温度为90℃，氧气压力为1.0MPa时，中间体对甲酚的收率最高为51%。继续用氧气氧化中间体对甲酚，实验结果表明，当催化剂Co(OAc)2·4H2O用量为0.01当量，NaOH用量为6当量，甲醇用量为对甲酚的7～10倍量，反应温度为75～80℃，反应10h时，对羟基苯甲醛的收率达到75%以上。