阿司匹林联合低分子肝素治疗高凝状态复发性流产的临床效果

陈杰

(鹿邑县妇幼保健院 妇产科，河南 周口 477200)

复发性流产是指妊娠女性于28周前连续流产2次及以上的自然流产疾病，发病率约为总妊娠的1%，病因较为复杂。随着医学研究的不断深入，人们对复发性流产的病因、病理认知度不断更新[1]。研究表明，复发性流产病因多样，包括环境因素、心理因素、免疫异常、感染、内分泌异常、遗传因素、血栓前状态以及解剖因素等，临床上能确定复发性流产确切病因者不足50%[2]。有报道指出，复发性流产的发生与患者凝血功能异常有关，如高凝状态可引起血管栓塞性疾病。妊娠期高凝状态可导致胎盘血管栓塞，进而发生流产。但多数患者并无特异性临床表现，高凝状态进一步加剧，可形成血栓，引发反复胚胎丢失[3]，故需给予有效治疗方案。本研究旨在分析阿司匹林联合低分子肝素治疗高凝状态复发性流产的效果。

1 资料和方法

1.1 一般资料选取2018年5月至2020年1月鹿邑县妇幼保健院收治的95例高凝状态复发性流产患者，依据治疗方法分为对照组和研究组。对照组47例，接受阿司匹林治疗，年龄23～39岁，平均(31.17±3.68)岁；既往流产数2～5次，平均(3.62±0.63)次；体质量指数(body mass index，BMI)17.3～24.2 kg·m-2，平均(20.73±1.64)kg·m-2。研究组48例，接受阿司匹林联合低分子肝素治疗，年龄24～38岁，平均(30.90±3.36)岁；既往流产数2～6次，平均(3.70±0.76)次；BMI 17.7～24.6 kg·m-2，平均(21.12±1.69)kg·m-2。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经鹿邑县妇幼保健院医学伦理委员会审核批准通过。

1.2 纳入标准及排除标准(1)纳入标准：①结合流产史、凝血指标检查等诊断为高凝状态复发性流产；②临床资料完整准确；③签署知情同意书。(2)排除标准：①对本研究药物成分过敏；②伴有心、肾、肝等重要器官功能严重异常；③合并精神疾病、认知障碍严重而无法配合；④3个月内应用抗凝药物或者促纤溶药物治疗。

1.3 治疗方法

1.3.1用药时间 两组均于确定妊娠后用药，直到妊娠20周。

1.3.2对照组 接受阿司匹林治疗。患者口服阿司匹林(赤峰蒙欣药业有限公司，国药准字H20040222)，每次75 mg，每日1次。

1.3.3研究组 接受阿司匹林联合低分子肝素治疗。阿司匹林用法用量同对照组，患者同时接受低分子肝素(深圳赛保尔生物药业有限公司，国药准字H20060190)5 000 U(1 U=16.67 nkat)皮下注射，每日1次。两组患者于孕早期口服叶酸400 μg，每日1次。每周检测患者血常规，若发生牙龈出血或阴道流血等状况停药1～2 d，出血停止且无其他不良反应者可继续用药，直到分娩前24 h停药。

1.4 观察指标

1.4.1活产率 妊娠结局为足月产、早产成活、流产，活产率为足月产率、早产成活率总和。

1.4.2凝血功能指标 治疗前、后凝血功能指标：采集患者晨起空腹静脉血，采用德国COACHROME Ⅳ型半自动血凝仪测定凝血酶时间(thrombin time，TT)、D-二聚体(D-dimer，D-D)、抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ)水平，所有试剂均购自上海太阳生物技术公司。

1.4.3性激素水平 采集患者晨起空腹静脉血，离心后取血清，采用酶联免疫吸附法检测孕酮(progesterone，P)、血清绒毛膜促性腺激素水平，采用化学发光法检测雌二醇(estradiol，E2)水平，试剂盒均由上海晶抗生物工程有限公司提供。

1.4.4不良反应情况 包括胃肠道反应、血小板减少、皮疹、出血等。

2 结果

2.1 活产率研究组活产率为83.33%，高于对照组的55.32%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组活产率比较[n(%)]

2.2 凝血功能治疗后两组患者TT长于治疗前，D-D水平低于治疗前，AT-Ⅲ水平高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前两组患者TT、D-D和AT-Ⅲ水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后研究组TT长于对照组，D-D水平低于对照组，AT-Ⅲ水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后凝血功能比较

2.3 性激素水平治疗后两组患者E2、P、血清绒毛膜促性腺激素水平高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前两组患者E2、P、血清绒毛膜促性腺激素比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后研究组E2、P、血清绒毛膜促性腺激素高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后性激素水平比较

2.4 不良反应情况研究组不良反应发生率为8.33%，与对照组的14.89%比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者不良反应情况比较[n(%)]

3 讨论

复发性流产属于妊娠期最常见的并发症之一，严重威胁女性生殖健康[4]。近年来，高凝状态已逐渐成为临床研究热点。高凝状态是由多种因素引起的凝血、抗凝和纤溶系统功能异常的血液学改变，极易形成血栓，从而诱发流产[5]。胎盘血液循环灌注正常有利于获得良好妊娠结局，而胎盘形成血栓可导致循环灌注缺失或不足，引起胎盘丢失或者妊娠晚期产科并发症发生。因此针对高凝状态复发性流产患者需给予有效的治疗措施。临床抗凝药物具有多样性，例如阿司匹林、低分子肝素、中药等，但目前关于抗凝药物的选择、剂量以及用药疗程等国际上并无统一标准，仍需进一步探讨。

阿司匹林属于临床上常见的抗血小板凝聚药物，能改善血液微循环，在一定程度上能预防血栓形成，确保胎盘与胎儿血流速率，进而促进胎儿正常发育。但长期高剂量应用阿司匹林可能导致母体子宫收缩异常，增加母体与胎儿出血风险。同时单一应用阿司匹林对于抗心磷脂抗体抑制效果欠佳。低分子肝素为预防血块凝聚的抗凝血剂，具有较强的抗Xa活性，皮下注射可快速发挥作用，生物利用率达100%，可抑制静脉、动脉血栓形成，并刺激血管内皮细胞分泌和释放抗凝血物，辅助溶栓药物共同发挥溶栓和抑制血栓形成作用。此外，低分子肝素由肝脏代谢，经尿液排出，不良反应少，半衰期短，对患者生殖功能、胚胎发育无影响。低分子肝素联合阿司匹林治疗时能弥补单一用药的不足，增强抑制抗心磷脂抗体效果，预防并抑制血栓形成，降低患者出血风险。本研究结果显示，研究组活产率明显高于对照组，表明阿司匹林联合低分子肝素可提高活产率，具有良好的临床效果。

本研究还从凝血功能以及性激素水平层面对两种药物联合应用作用机制进行分析，发现D-D水平升高，可能是由于两种药物联合应用激活机体的凝血、纤溶系统，使机体处于高凝状态。AT-Ⅲ可通过抑制凝血酶生成发挥抗凝效果。TT是临床判断凝血功能的主要指标之一，能反映纤维蛋白原减少或结构异常，也能反映AT-Ⅲ等多个抗凝物是否异常[6]。本研究结果显示，治疗后研究组TT长于对照组，D-D水平低于对照组，AT-Ⅲ水平高于对照组，说明阿司匹林联合低分子肝素治疗能改善凝血状态。临床研究表明，血清绒毛膜促性腺激素、P、E2可反映胚胎实际生长发育状况，其中E2可增强子宫内孕激素受体水平，提高胚胎种植率。P可改善子宫内膜厚度，增强内膜充血效果，进而为孕卵发育提供充分营养支持。受精卵确认着床后，子宫内膜滋养层细胞可分泌血清绒毛膜促性腺激素，促进孕激素分泌。由此可知，E2、P、血清绒毛膜促性腺激素高表达在保持妊娠稳定中发挥积极作用[7]。本研究结果显示，治疗后研究组E2、P、血清绒毛膜促性腺激素高于对照组，说明阿司匹林联合低分子肝素能改善患者性激素水平。

综上所述，高凝状态复发性流产患者接受低分子肝素联合阿司匹林治疗可提高活产率，改善患者凝血功能以及性激素水平。