安罗替尼治疗外周T细胞淋巴瘤的临床效果

贾思思，黄普超，鲁一，张桂芳

(新乡市中心医院 肿瘤内二科，河南 新乡 453000)

外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphomas，PTCLs)包括胸腺起源的成熟T淋巴细胞和NK细胞肿瘤，是一组具有高度异质性的淋巴造血组织肿瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤的6%～10%[1]。与B细胞淋巴瘤相比，PTCLs侵袭性更强，预后更差。目前治疗主要参考侵袭性B细胞淋巴瘤方案，如CHOP(环磷酰胺+长春新碱+阿霉素+泼尼松)和CHOP样方案，除间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)阳性间变大细胞淋巴瘤外，其他常见病理亚型的疗效较差，生存时间短[2]。安罗替尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血管新生和肿瘤生长，达到抑制肿瘤进展的效果[3]。现报道1例安罗替尼联合CHOP方案治疗的外周T细胞淋巴瘤病例，为临床工作提供参考。

1 病历资料

1.1 病史男性患者，73岁，因反复牙痛就诊于新乡市中心医院口腔科。查体发现左侧上颚部局部肿块伴溃烂，影响进食，抗生素治疗未控制症状，溃疡面积增大，治疗无效。随后行CT检查，提示左侧上颌骨旁软组织影明显增厚，呈蜂窝状改变，最大层面约4.3 cm×2.6 cm，其密度不均匀，邻近上牙槽骨质密度不均匀，边缘毛糙(见图1)。

A为治疗前左侧上颌骨旁蜂窝状病变；B为治疗前左侧上颌骨旁软组织肿块。

1.2 病理病变部位穿刺活检，经郑州大学第一附属医院病理科会诊后示：外周T细胞淋巴瘤，非特指型。免疫组化：EMA(-)、P40(-)、CD20(-)、CD3(-)、CD30(+)、CD38(-)、CD56(-)、CD15(-)、ALK(-)、CK8/18(-)、TIA-1(-)、Ki-67(+，约80%)、EBV(-)(见图2)。

1.3 治疗前检验检查经郑州大学第一附属医院病理科会诊并明确诊断，后转入新乡市中心医院淋巴瘤专科。查体：一般健康状态评分1分，浅表淋巴结未触及，左侧上颚可见一凸起肿块，直径约2 cm，局部溃疡，污秽较多。进一步检查血常规、电解质和肝、肾功能，结果均正常。乳酸脱氢酶172.4 U·L-1(参考值120～250 U·L-1)，β2-微球蛋白2.25 mg·L-1(参考值0.8～2.8 mg·L-1)，EB病毒DNA 7.25×104IU·mL-1，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 252.4 ng·L-1(参考值6.25～142.2 ng·L-1，酶联免疫吸附法)，乙肝五项2、5阳性，乙肝病毒DNA阴性，丙肝、梅毒、HIV阴性，颈胸腹盆腔CT平扫+增强提示：颈部可见稍大淋巴结，双肺透过度不均匀，右肺上叶可见空洞样病变伴钙化，双肺及胸膜下可见小结节影，无法测量强化程度；其余部位未见异常。骨髓细胞学及骨髓流式细胞学未见淋巴瘤累及。

1.4 诊断非霍奇金淋巴瘤-外周T细胞淋巴瘤，非特指型-Ann-Arbor分期I期-淋巴瘤国际预后指数(international prognostic index，IPI)1分-低危。

A为苏木精-伊红染色法(hematoxylin-eosin staining，HE染色)，×200；B为免疫组化CD20(-)，×200；C为免疫组化CD30(+)，×200；D为Ki-67，阳性约80%，×200；E为免疫组化ALK(-)，×200；F为免疫组化CD56(-)，×200。

1.5 治疗患者高龄，对化疗耐受性较差，IPI评分属于低危患者，但外周血VEGF增高，EB病毒阳性，Ki-67较高，预后相对较差，给予盐酸安罗替尼胶囊(正大天晴药业集团，批准文号H20180002)，每次8 mg，每日1次，连续口服14 d停药7 d；联合CHOP化疗方案：注射用环磷酰胺(Baxter Oncology GmbH，注册证号H20160467)，每次1.2 g，每个周期第1天静脉滴注+注射用硫酸长春新碱(深圳万乐药业有限公司，国药准字H44021772)，每次2 mg，每个周期第1天静脉滴注+注射用盐酸吡柔比星(深圳万乐药业有限公司，国药准字H10930105)，每次80 mg，每个周期第1天静脉滴注+醋酸泼尼松片(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207)，每次100 mg，每日1次，每个周期第1～5天口服。21 d为1个周期。

1.6 转归2个周期后复查外周血VEGF降至133.4 ng·L-1，CT显示肿块明显缩小(见图3)。4个周期后复查上颚部位CT及MRI未见明显肿块，疗效评价为未经证实的完全缓解。在治疗过程中，出现的主要不良反应为2级血液学毒性，经对症治疗后均可缓解，未延误化疗，目前患者口服安罗替尼胶囊维持治疗中，生活质量高。

A为治疗2个周期后左侧上颌骨旁蜂窝状病变明显缩小；B为治疗2个周期后左侧上颌骨旁软组织肿块明显缩小。

2 讨论

原发韦氏环的非霍奇金淋巴瘤常见于腭扁桃体和鼻咽部，常为弥漫性大B细胞淋巴瘤。发生在软腭处并不常见，而发生在软腭的PTCLs更少见[4]。因此，其临床特征缺乏特异性，再加上取材部位的影响，加大了临床和病理诊断难度。本例患者原发部位为上腭，临床表现为咽痛、溃疡，无其他全身症状，容易误诊为口腔溃疡。活检样本与EB病毒相关的淋巴组织增生异常容易混淆，即使在PTCLs确诊的情况下诊断成立，也很可能与阳性间变大细胞淋巴瘤混淆[5]。因此，要结合临床表现、细胞形态、免疫组化结果等诊断，并排除其他特指型T细胞淋巴瘤，才能确保诊断成立。

VEGF是肿瘤中最常见的促血管生长因子，血液中的VEGF通过与血管内皮细胞上的受体结合，激活细胞内的信号转导通路，促进新生血管生长[6]。日本东京大学医学院[7]于2017年发现，血清中VEGF可以促进皮肤T细胞淋巴瘤进展。因此，抑制VEGF信号可以成为治疗T细胞淋巴瘤的潜在治疗靶点。目前国内已有3个获批的抗血管生成药物进入国家医保目录，包括血管内皮生长因子抑制剂贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素恩度、小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼。

天津医科大学肿瘤医院将“重组人血管内皮抑制素(恩度)联合CHOP方案”用于初治血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤患者，有效率为78.6%(11/14)，但有35.7%(5/15)患者治疗后出现心电图异常等心脏毒性反应，且难以耐受[8]。安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR、血小板源性生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体和干细胞生长因子受体等激酶，阻断PI3K-AKT信号通路和MAPK/ERK信号通路，避免信号通路互补导致的耐药，从而达到高效抑制血管新生的效果。且安罗替尼作用靶点集中，安全性好[9]。ALTER0303研究表明安罗替尼治疗三线及三线以上晚期非小细胞肺癌的总生存时间为9.63个月，较对照组延长3.33个月，无进展生存时间较对照组延长3.97个月[10]。还有研究发现，安罗替尼在治疗结肠腺癌、肾透明细胞癌、甲状腺髓样癌和软组织肉瘤中也具有抗肿瘤效果和良好的安全性[11]。

一项研究应用安罗替尼联合化疗、免疫疗法治疗14例鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者，近期有效率达100%，且患者可耐受[11]。目前，尚未见其他关于安罗替尼在治疗非特指型外周T细胞淋巴瘤的报道。本例患者高龄，体质稍差，对化疗耐受性差，难以耐受高强度化疗方案。患者血液VEGF增高，EB病毒拷贝数高，提示预后较差。临床上选用“安罗替尼+CHOP”抗血管生成联合化疗方案治疗后患者外周血VEGF下降，提示治疗有效。CT及MRI复查显示病灶明显缩小，仅出现血液毒性不良反应，安全性尚可，这为外周T细胞淋巴瘤的治疗提供了新的思路。病理免疫组化CD30阳性表达，CD30属于肿瘤坏死因子受体超家族，可作为潜在的治疗靶点[12]。制定安罗替尼抗血管生成治疗的联合化疗方案，2个周期后复查外周血VEGF降至133.4 ng·L-1，CT显示肿块明显缩小，患者生活质量提高，说明安罗替尼具有抗肿瘤效果和良好的安全性。

总之，外周T细胞淋巴瘤患者的预后较差，安罗替尼联合CHOP治疗在外周T细胞淋巴瘤中显示出抗肿瘤效果，且安全性可。安罗替尼在展示出良好的抗肿瘤活性的同时，仍有一些问题需要进一步探讨。其疗效预测的潜在生物标志物仍然不够明确，联合其他药物治疗的给药时机、剂量、不良反应预防等问题也有待进一步解决，其肿瘤耐药机制也并不明确，这些都是未来的研究重点。