类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化综合征的临床特点分析

刘海林

(郑州大学附属洛阳中心医院 神经内科，河南 洛阳 471000)

类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化综合症(chronic lymphocytic inflammation with pontiile perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS)，是一种罕见的中枢神经系统疾病，以淋巴细胞浸润为主，对类固醇激素敏感[1]。本研究检索了国内CLIPPERS相关文献，对其临床特征、影像结果、治疗方法等进行分析和总结。

1 病例检索

1.1 检索方法以“CLIPPERS ”“CLIPPERS综合征”“类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症”“对激素治疗敏感的慢性淋巴细胞炎症伴脑桥血管周围强化征”“类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥小脑血管周围强化征”“慢性淋巴细胞炎症伴脑桥血管周围强化征”为关键词或主题，在中国知网、万方医学网、维普全文数据库检索。

1.2 纳入病例通过对国内文献检索，发现CLIPPERS相关文献多为案例报道。排除有关CLIPPERS的综述，最终纳入截至2020年7月31日发表的文献25篇，包括28个病例。

1.3 统计学方法应用SPSS 17.0统计软件处理数据。计数资料以频数(n)和率(%)表示。记录患者的发病年龄、首发症状、临床特点及相关检查等资料。

2 结果

2.1 CLIPPERS判断标准检索结果显示，CLIPPERS无统一诊断标准。结合文献归纳出下列要点：(1)亚急性起病，以脑干和小脑症状为主，病情逐渐加重；(2)MRI增强扫描显示，脑干、小脑有“胡椒粉”样强化病灶；(3)脑组织活检见血管周围T淋巴细胞浸润；(4)对类固醇激素敏感；(5)无其他疾病证据[2-4]。

2.2 患者的一般资料统计25篇文献中包括28个病例。其中，男11例(39.3%)，发病年龄11～73岁，平均(37.2±21.1)岁。女16例(57.1%)，发病年龄12～73岁，平均(38.6±21.7)岁。1例性别不详。见表1。

表1 纳入文献的基本信息

2.3 CLIPPERS首发症状与临床表现(1)首发症状。27例首发症状描述清楚，1例未进行描述。首发症状：10例(37%)共济失调，5例(18.5%)头晕，4例(14.8%)复视，4例(14.8%)肢体运动障碍，3例(11.1%)肢体感觉异常，2例(7.4%)头痛、面部感觉异常，吞咽困难、耳鸣、言语不清、周围神经病变各1例(3.7%)。(2)临床表现：24例(85.7%)共济失调，15例(53.6%)头晕，10例(35.7%)复视、饮水呛咳、肢体运动障碍，8例(28.6%)眼震，7例(25.0%)构音障碍、头痛，6例(21.4%)肢体感觉障碍。

2.4 CLIPPERS其他检查结果(1)6例(21.4%)患者完善了病理检查，1例见CD3+T和CD20+B浸润及胶质细胞增生；1例反复发病9 a，左侧额叶侧脑室前角病理结果示血管周围大量CD3+T细胞聚集；2例脑内病变活检显示，胶质细胞增生，小血管周围有较多淋巴细胞及浆细胞浸润；免疫组织化学显示，CD20+，CD3+，CD34。(2)脑脊液检查显示，11例(39.3%)蛋白质水平升高，5例(17.9%)脑脊液IgG阳性，1例脑脊液IgA阳性，2例脑脊液白细胞计数升高。2例接受寡克隆区带检查，结果均呈阴性。(3)28例头颅影像学检查结果显示，25例(89.3%)核心病灶累及桥脑，1例(3.5%)累及中脑，1例(3.5%)累及延髓，1例(3.5%)累及小脑蚓部。

2.5 治疗及预后2例接受激素治疗，2例接受激素联合免疫球蛋白治疗，1例接受激素联合环磷酰胺治疗，1例接受激素联合硫唑嘌呤治疗。接受治疗后患者病情均不同程度好转，1例出现干燥综合征，2例最后确诊为淋巴瘤，按淋巴瘤治疗，病情尚稳定。

3 讨论

CLIPPERS属于中枢神经系统慢性炎症性疾病，在2010年由Pittock等[2]首先描述，为一类具有特征性临床表现、影像特点以及病理改变的疾病。MRI显示，CLIPPERS患者脑干(以桥脑为著)呈现“胡椒粉”样改变，病理学特征为炎症细胞(T淋巴细胞为主)浸润血管周围。但因其无特征性生物标志物，未能明确CLIPPERS的疾病分类[5]，故有人认为CLIPPERS应该为一组综合征。目前，国外关于CLIPPERS的报道较多，多见于北美与欧洲，国内报道病例不多，且均为个案。本研究经过文献检索及病例甄别，纳入25篇文献，包括28个病例，分析总结其临床特点和诊疗过程，以提高临床医生对该病的认识，减少漏诊或误诊。

CLIPPERS常伴随脑干、小脑、颅神经受损[2,6-8]，其中以脑干受损为主。文献总结显示，患者首发症状包括共济失调、复视、头晕、肢体运动障碍、肢体感觉异常、头痛、面部感觉异常、耳鸣、构音障碍、饮水呛咳、周围神经病变等，说明患者的首发症状不一定限于脑干或小脑损伤时的表现，增加了诊断难度。随着患者病情进一步进展，其他症状逐渐出现，该研究对患者的临床表现逐一甄别，临床表现出现频率由高到低依次为共济失调、头晕、复视、饮水呛咳、肢体运动障碍、眼震、构音障碍、头痛、肢体感觉障碍，且患者的症状为上述不同症状的组合，不存在单一症状病例。自首例CLIPPERS被报道以来，有多例初诊为CLIPPERS的患者，随着病情进展及检查的完善，最终确诊为中枢神经系统原发性淋巴瘤。有报道指出，1例CLIPPERS患者随诊2 a后，根据其临床特征、实验室及影像学结果，最终考虑为原发性中枢神经系统淋巴瘤样肉芽肿[9]。目前CLIPPERS诊断标准仍未统一，大多数专家推荐的标准源自CLIPPERS核心特征：特征性的临床表现、典型的影像学特点，再结合脑脊液及其他实验室检查排除其他疾病。

CLIPPERS患者典型的影像表现：脑桥、小脑脚、小脑出现“胡椒粉”样强化灶，病灶向下可延伸至延髓尾部、颈髓，向上可延伸至中脑，甚至延伸至幕上区域[4,10-13]。病灶特点：距离脑桥越远，病灶数目越少，体积越小[2]。28例患者头颅MRI增强扫描显示，25例累及脑桥，3例分别累及中脑、延髓、小脑蚓部，且每个病例磁共振增强扫描结果符合距离脑桥越远，病灶数目越少、病灶越小的特征。分析磁共振结果显示的累及部位，除了脑桥，小脑和大脑皮层亦累及较多，具体原因有待进一步大数据研究。

尽管CLIPPERS的发病机制仍不明确，其脑脊液、血液等实验室检查亦无特异性指标，但研究显示，免疫冲击治疗对CLIPPERS患者有效。所以，CLIPPERS被认为是一种自身免疫性疾病[1,14-15]。数据显示，CLIPPERS患者接受激素治疗，或接受激素联合免疫球蛋白或免疫抑制剂(环磷酰胺、硫唑嘌呤)治疗后症状好转，说明CLIPPERS对激素敏感，但仍需大量研究以摸索具体的激素治疗方案。

CLIPPERS的临床表现与干燥综合征、神经系统肉样瘤病、神经白塞病、多发性硬化、视神经脊髓炎谱系病、急性播散性脑脊髓炎、中枢神经系统感染、中枢神经系统血管炎、组织细胞增生症、淋巴瘤、副肿瘤综合征、胶质瘤等相似，需临床医生认真鉴别。早诊断、早治疗可改善患者的临床症状，提高生活质量。该研究回顾性分析28例患者的临床资料，经过对临床资料的分析和总结，为国内CLIPPERS的早期诊断提供了初步依据。但是该研究病例数偏少，大多数病例缺乏病理证实，存在一定的局限性。