替罗非班治疗超时间窗急性轻-中度脑梗死的效果

张敏，周世芮，段海平，刘耀东，李婷

(平顶山市第二人民医院 神经内科，河南 平顶山 467000)

流行病学调查显示，急性脑梗死占卒中总人数的60%～80%，并呈明显增长趋势[1]。目前公认6 h以内是静脉溶栓治疗急性脑梗死安全、有效的时间窗，可迅速、有效地改善或恢复梗死区脑组织血液灌注；反之，超出6 h后需进一步行影像学评估，筛查可能获益的患者，虽然延长了治疗时间窗，但治疗成本增加，且4.0%～6.0%患者血管再闭塞或症状性脑出血风险增加，严重影响患者预后[2]。因此，对发病时间>6 h患者及时实施安全、有效的治疗十分重要。本研究选取285例急性轻中-度脑梗死患者作为研究对象，探讨替罗非班的应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年1月至2019年12月平顶山市第二人民医院收治的超出溶栓时间窗的285例急性轻-中度脑梗死患者作为研究对象，根据治疗方案分为3组：对照组A(n=97)接受阿司匹林肠溶片或硫酸氢氯吡格雷片单药治疗；对照组B(n=94)接受阿司匹林肠溶片联合硫酸氢氯吡格雷片治疗；研究组(n=94)入院后接受替罗非班治疗，24 h后序贯接受阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片单独或联合治疗。研究组男52例，女42例；年龄41～79岁，平均(62.95±5.64)岁；发病至入院时间7.2～14.8 h，平均(11.20±1.32)h；根据美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)评估病情程度为35例轻度，NIHSS 0～3分；59例中度，NIHSS 3～7分。对照组B男50例，女44例；年龄 42～81岁，平均(63.18±5.93)岁；发病至入院时间7.0～15.1 h，平均(10.86±1.50)h；病情程度为33例轻度，61例中度。对照组A男54例，女43例；年龄41～79岁，平均(62.85±5.72)岁；发病至入院时间7.1～14.9 h，平均(11.02±1.45)h；病情程度为36例轻度，61例中度。3组性别、年龄、发病至入院时间、病情程度比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经平顶山市第二人民医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①急性起病，但距入院>6 h，超出静脉溶栓时间窗；②局灶性神经功能缺损(一侧面部或肢体无力或麻木，语言障碍等)，NIHSS评分[3]1～6分；③影像学出现责任病灶或症状体征持续24 h以上；④排除非血管性病因；⑤脑CT/MRI排除脑出血。(2)排除标准：①既往短暂性脑缺血发作、脑梗死、脑出血或颅内占位性病变；②入院前24 h服用抗凝药物；③肝、肾等重要器官器质性病变；④急性重度脑梗死(NIHSS评分>7分)；⑤心源性卒中；⑥近12周内存在消化道出血、出血倾向或重大脑部手术史；⑦患有精神疾病。

1.3 治疗方法

1.3.1对照组A 接受纠正水电解质、酸碱紊乱、控制血糖、控制血压、保护神经功能、补液扩容等对症处理。口服阿司匹林肠溶片(辰欣药业股份有限公司，国药准字H20113012)，每日100 mg或硫酸氢氯吡格雷片(乐普药业股份有限公司，国药准字H20123116)，每日75 mg。

1.3.2对照组B 接受同对照组A的基础治疗，口服阿司匹林肠溶片联合硫酸氢氯吡格雷片，厂家、国药准字、用法、用量均同对照组A。

1.3.3研究组 于手背或前臂静脉置入留置针，应用微量泵持续泵入替罗非班(鲁南贝特制药有限公司，国药准字H20090328)，静脉团注6 mL后，以每小时6 mL的速度持续泵入24 h，第22小时复查头颅CT，排除脑出血后序贯接受阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片单独或联合治疗。

1.4 观察指标(1)治疗效果。显著改善：NIHSS评分0分或下降≥4分、Rankin修订量表评分(menopause rating scale，mRS)≤2分。缓解：NIHSS评分下降<4分。无效：NIHSS评分>7分、mRS评分≥3分。恶化：临床症状未出现任何改善，并出现加重趋势。将显著改善、缓解计入总有效并计算总有效率。(2)神经功能缺损程度。以NIHSS评分评估两组治疗前、治疗后1、14 d神经缺损程度，总计0～42分，得分越低神经功能缺损程度越轻。(3)日常生活自理能力。以mRS评估[4]比较两组治疗前、治疗后1、14 d日常生活自理能力，总计5分，得分越低生活自理能力越强。(4)致死性出血发生情况。如消化道出血、脑出血等。

2 结果

2.1 治疗效果治疗后，研究组16例好转，64例缓解，14例无效，0例恶化，总有效率为85.11%(80/94)；对照组A 6例好转，61例缓解，22例无效，8例恶化，总有效率为69.07%(67/97)；对照组B 10例好转，59例缓解，25例无效，0例恶化，总有效率为73.40%(69/94)。研究组总有效率高于对照组A、对照组B，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组A总有效率与对照组B比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 神经缺损程度和生活自理能力整体分析发现，两组NIHSS、mRS评分时间、组间、交互作用比较，差异有统计学意义(P<0.05)；进一步两两比较：治疗后1、14 d，研究组NIHSS、mRS评分均低于对照组A、对照组B，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1、2。

表1 3组NIHSS评分比较分)

表2 3组mRS评分比较分)

2.3 致死性出血发生情况对照组A出现8例出血、8例死亡，对照组B和研究组均未出现出血、死亡病例。

3 讨论

及早开通闭塞责任动脉、改善侧支循环血流、提高缺血区血流灌注量是目前临床治疗急性轻中-度脑梗死的关键[5]。然而受公众卒中教育缺失、就诊延迟导致超出时间窗等诸多因素影响，我国急性轻-中度脑梗死患者中仅有少数能够及时接受静脉溶栓治疗。

动脉粥样硬化是急性脑梗死发生的最主要病理基础，而血小板聚集、活化在动脉粥样硬化的发生、发展中起着重要作用。相关研究发现，在急性脑梗死发病早期选择性阻断血小板聚集、黏附，减少血栓负荷，减小梗死面积，有助于改善神经功能[6]。目前对急性轻-中度脑梗死多采用抗血小板治疗，但关于选择何种药物仍是目前研究的重点。替罗非班作为酪氨酸小分子衍生物，可高效、可逆、特异性结合血小板表面Ⅱb/Ⅲa受体，竞争性阻断纤维蛋白原结合过程，直接影响血小板最终聚集通路，从而阻断血栓形成，加快新生血栓溶解，降低血栓负荷，促进脑灌注恢复。杜大勇等[7]研究显示，对于超时间窗急性脑梗死患者，替罗非班显示出了良好的治疗效果，且预后良好。本研究结果显示，治疗后，研究组总有效率高于对照组A、对照组B，表明替罗非班治疗超时间窗急性轻-中度脑梗死效果确切。分析原因在于：口服阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片3～5 h后血药浓度达到顶峰，替罗非班通过静脉泵入，可直接进入血液循环，快速到达靶血管，使微血管内微血栓快速溶解，阻止急性血栓形成，减小梗死面积，实现血栓再通目的。本研究结果显示，研究组治疗后1、14 d，NIHSS评分、mRS评分均低于对照组A和对照组B，表明替罗非班能有效减轻超时间窗急性轻中度脑梗死患者的神经功能缺损程度，提高日常生活自理能力，这可能归因于替罗非班可缓解局部脑血管痉挛，减轻脑血管缺血程度，修复受损脑组织细胞，同时其还能改善新鲜梗死组织微循环，间接提高微循环灌注量，进而保护神经功能。同时，研究组无出血及死亡病例，表明替罗非班安全性良好。

综上所述， 替罗非班治疗超时间窗的急性轻-中度脑梗死患者效果确切，可减轻患者神经功能缺损程度，提升日常生活自理能力且安全性良好。