注射用灯盏花素与4种溶媒配伍后的稳定性分析

茹闪闪

(郏县中医院 药剂科，河南 平顶山 467100)

注射用灯盏花素为中药注射剂，主要成分为野黄苓苷，可减弱血管阻力，增加脑血流灌注量，改善局部微循环，清除氧自由基，抑制血小板凝集，在心脑血管疾病治疗中具有良好作用[1]，且近年来相关研究证实，注射用灯盏花素亦可用于肝损伤、糖尿病肾病、骨性关节炎等疾病的辅助治疗[2]。但中药注射剂易与溶媒产生配伍禁忌，选择合适溶媒配伍可保证用药安全，随注射用灯盏花素在临床上的广泛应用，其输液不稳定、药品不良反应的相关报道也逐渐增多[3]。目前临床对注射用灯盏花素所选溶媒存在多样性，本研究分析50 mg剂量下该药物与不同溶媒配伍后的稳定性，以期为临床提供有效参考。

1 仪器与药品

1.1 实验仪器(1)高效液相色谱仪(美国安捷伦，型号：1260型)；(2)pH计(德国梅特勒托利多，型号：ELTA32)；(3)电子天平(赛多利斯，型号：CPA225D)；(4)紫外分光光度计(日本岛津，型号：UV2450)；(5)不溶解性微粒分析仪(天河医疗仪器，型号：GWF-8JD)。

1.2 药品与试剂注射用灯盏花素(湖南恒生制药股份有限公司，国药准字Z43021046)；9 g·L-1氯化钠注射液、50 g·L-1葡萄糖注射液、100 g·L-1葡萄糖注射液、50 g·L-1葡萄糖氯化钠注射液均由四川科伦药业股份有限公司提供；野黄芩苷对照品由中国食品药品检定研究院提供；水为纯化水；甲醇为色谱纯(美国Fisher公司)。

2 方法与观察指标

2.1 溶液配置方法

2.1.1配伍溶液 确认药品包装、性状、有效期符合标准后，使用一次性无菌注射器抽取灭菌注射用水注入50 mg注射用灯盏花素中摇匀，待药物完全溶解后分别加至250 mL 9 g·L-1氯化钠注射液、50 g·L-1葡萄糖注射液、100 g·L-1葡萄糖注射液、50 g·L-1葡萄糖氯化钠注射液中，混合均匀，室温避光密封保存，待用。

2.1.2对照品溶液 野黄芩苷对照品真空干燥24 h后，取适量精密称定，置于10 mL量瓶中，加甲醇溶解，超声处理30 min，制成每1 mL含野黄芩苷0.2 mg的溶液，混合均匀，室温避光密封保存，待用。溶液配制操作均严格遵守临床用药配制原则在100级层流洁净工作台上规范进行。

2.2 观察指标分别于0、2、4、6、8 h取样，根据《中华人民共和国药典》2020年版[4]中方法评估各配伍溶液稳定性，包括外观、pH值、不溶性微粒、有效成分(野黄芩苷)、杂质变化情况，各溶液样本均连续检测3次，取平均值作为最终结果。(1)外观。于白色、黑色背景下肉眼观察各配伍溶液标本颜色、澄清度等外观性状变化。(2)pH值。采用pH计平行测定各溶液标本pH值，各时间点数据相对标准偏差<5.0%即未出现明显变化。(3)不溶性微粒。将溶液标本置于烧杯中，采用不溶解性微粒分析仪测定不溶性微粒数量。每1 mL中含≥10 μm的微粒数不得超过25粒，含≥25 μm的微粒数不得超过3粒。(4)高效液相色谱法测定方法的建立。①色谱条件：Ultimate XB-C 18色谱柱(250.0 mm×4.6 mm，5 μm)，流动相为甲醇-质量分数为0.1%磷酸溶液(体积比为40∶60)，流速为1.0 mL·min-1，柱温为30 ℃，进样量为5 μL，检测波长为335 nm，理论板数按野黄芩苷峰计算应≥5 000。②线性关系：取对照品溶液，至进样器小瓶自动进样检测，以进样量(x，μg)为横坐标，峰面积(y)为纵坐标，进行线性回归，根据所得线性回归方程，计算得出所测成分。(5)野黄芩苷。精密吸取溶液标本自动进样，测定其峰面积，计算野黄芩苷，以 0 h为100%，计算各时间点相对百分。(6)杂质。精密吸取溶液标本自动进样，按面积归一化法计算，各杂质峰面积之和需≤总峰面积2%。

3 结果

3.1 外观变化观察结果显示，仅100 g·L-1葡萄糖注射液配伍溶液标本于放置8 h时出现轻微浑浊，其他各时间点各溶液标本均呈现出淡黄色、澄明状态，颜色无明显变化，未见沉淀、气泡生成。

3.2 pH值各溶液标本8 h内pH值在正常范围内有轻微变化，变化幅度不明显，pH值稳定，且均在静脉输液允许范围内。见表1。

表1 溶液标本pH值变化

3.3 不溶性微粒100 g·L-1葡萄糖注射液、50 g·L-1葡萄糖氯化钠注射液配伍溶液标本放置8 h时，含≥10 μm的微粒数超过每毫升25粒，其他各时间点各溶液标本微粒数均符合规定。见表2。

表2 不溶性微粒变化(粒·mL-1)

3.4 野黄芩苷各溶液标本8 h内野黄芩苷在正常范围内有轻微变化，变化幅度不明显，稳定。见表3。

表3 溶液标本8 h内野黄芩苷变化

3.5 杂质各溶液标本8 h内总杂质未见明显变化，且均在静脉输液允许范围内。见表4。

表4 溶液标本8 h内总杂质变化

4 讨论

与片剂、胶囊等灯盏花素其他剂型比较，注射用灯盏花素具有药效迅速、可满足急、重症患者需求的特点，临床应用较为广泛，但易因配伍不当、配伍溶液放置时间过长影响治疗效果及安全性[5]。

相关药理研究表明，野黄芩苷是注射用灯盏花素中的重要活性成分，属于黄酮苷类化合物，疗效确切[6]，故本研究将其作为目标有效成分，选择甲醇进行溶解实施测定。结果显示，各溶液标本8 h内野黄芩苷在正常范围内有轻微变化，变化幅度不明显，性质稳定，均符合供注射用≥98.0%的要求。此外，外观、pH值、不溶性微粒、杂质变化等亦是反映配伍溶液稳定性的重要指标。本研究结果显示，注射用灯盏花素与9 g·L-1氯化钠注射液、50 g·L-1葡萄糖注射液配伍后8 h内各稳定性指标均无明显变化，与100 g·L-1葡萄糖注射液、50 g·L-1葡萄糖氯化钠注射液配伍后6 h内各稳定性指标均无明显变化，但8 h时100 g·L-1葡萄糖注射液配伍溶液标本出现轻微浑浊，与50 g·L-1葡萄糖氯化钠注射液配伍溶液标本含≥10 μm的微粒数均超过每毫升25粒。野黄芩苷中含有酚羟基，显酸性[7]，注射用灯盏花素说明书中指出其与PH<4.2的酸性溶媒配伍时易使药物析出，而氯化钠注射液的pH值范围为4.5～7.0，葡萄糖注射液pH值范围为3.2～6.5，葡萄糖氯化钠注射液pH值范围为3.5～5.5[8]，虽然说明书中注射用灯盏花素溶媒包括葡萄糖注射液，但其pH值难以保证均在4.2及以上，仍存在药物析出、浑浊等潜在性安全隐患，因此建议临床最好选择9 g·L-1氯化钠注射液配伍使用，并尽量在8 h内输注完毕，不建议与100 g·L-1葡萄糖注射液、50 g·L-1葡萄糖氯化钠注射液配伍使用，同时尽量避免与50 g·L-1葡萄糖注射液配伍使用。

综上可知，9 g·L-1氯化钠注射液是注射用灯盏花素最佳配伍溶媒，为避免降效、药液变质，临床还应注意该药与其他药物混合使用时应先用注射用水、9 g·L-1氯化钠注射液溶解后再与其他药物混合，发现浑浊、药物析出时立即停用，且不得与pH值<4.2的药物联合使用。