维持性血液透析患者血红蛋白变异性与临床预后的关系

黄 琳，李 慧，张 艳，周健美

(皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院 血液净化中心，安徽 芜湖 241001)

慢性肾脏病的全球发病率正快速增长，严重影响公众生命健康。肾性贫血是最常见的并发症之一，透析患者需密切监测血红蛋白(Hb)浓度[1]。Hb浓度过低或过高都会增加患者的心血管疾病及死亡风险[2-3]。透析人群普遍存在Hb波动现象，最主要原因是短期、间断性使用外源性红细胞生成刺激剂影响骨髓造血功能[4]。近年来，不断有学者深入研究Hb变异性与血液透析患者预后的关系。本研究结合临床数据，通过单中心、回顾性研究分析维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者Hb波动现状，探讨Hb变异性对MHD患者预后的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象和纳入标准 选取2014年7月在弋矶山医院血液净化中心行MHD患者52例，其中男25例，女27例，男女比为0.9>∶>1，年龄24～83岁，平均年龄(54.72±16.12)岁，透析龄9～164个月。

入选标准：①年龄>18岁；②透析龄超过6个月；③每周透析2～3次，每次持续4 h；④至少每2个月检测1次Hb；⑤患者基本临床资料完整，包括性别、年龄、透析龄、原发病等。所有患者均采用碳酸氢盐透析液，FX80聚砜膜透析器(德国费森尤斯公司)。血流量不低于200 mL/min。排除标准：①消化道急性出血或存在其他部位活动性出血，女性月经紊乱者；②急性肾衰竭行急症透析治疗者；③血液系统疾病所致贫血；④未控制的活动性系统性疾病；⑤严重感染、输血及肾上腺皮质激素治疗；⑥恶性肿瘤或其他严重脏器疾病患者。

1.2 有关分组和定义

1.2.1 Hb目标范围 美国改善全球肾脏病预后(KDIGO)指南建议MHD患者Hb目标值一般不超过115 g/L，不应超过130 g/L。美国肾脏病与透析病人生存质量指导(KDOQI)和欧洲肾脏最佳临床实践(ERBP)指南推荐Hb治疗目标值均为110～120 g/L，不推荐>130 g/L。综合各指南意见，本文拟定Hb目标值为110～120 g/L。

1.2.2 围绕目标Hb值分组 持续低于目标范围(CL)：患者每次Hb检测值均<110 g/L；围绕目标范围下限波动(LAL)：患者Hb检测值至少一次<110 g/L，至少一次位于110～120 g/L，无任何一次>120 g/L；持续达标(CT)：患者每次Hb检测值均在110～120 g/L；围绕目标范围上限波动(LAH)：患者Hb检测值至少一次>120 g/L，至少一次位于110～120 g/L，无任何一次<110 g/L；持续高于目标范围(CH)：患者每次Hb检测值均>120 g/L；高波动(HA)：患者Hb检测值包括低于、高于目标范围，有或没有处于目标范围，即为至少一次<110 g/L且至少一次>120 g/L。

1.2.3 Hb波动判断 Hb波动模式：根据围绕目标Hb值6种分组为依据，LAL、LAH、HA为波动，CL、CT、CH为无波动；Hb最高最低差值：所有Hb检测值最高与最低差值超过15 g/L为波动；与基线Hb比：以患者第一次Hb检测值为基线值，患者每次Hb检测值与基线水平相比差值绝对值超过15 g/L为波动。

1.2.4 Hb变异性指标 标准差(standard deviation SD)：Hb值与平均值的残余偏差；变异系数(coefficient of variation，CV)：Hb标准差与Hb平均值的比值。

1.2.5 研究终点 终点事件以全因死亡或出现心、脑血管事件为研究终点，心血管事件包括急性心衰、急性冠脉综合征、心肌炎、心绞痛、心律失常、高血压急症、慢性心衰急性发作或加重、冠脉搭桥术、经皮冠脉介入术；脑血管事件包括出血性及缺血性疾病。

1.3 研究方法 收集52例患者的基本临床资料观察6个月，并随访12个月。①观察期：入选患者进入观察期即检测一次Hb值(基线值)，后每2个月检测一次Hb值，每次于透析前抽取静脉血送检。②随访期：记录患者发生心脑血管事件和死亡及其原因等。根据终点事件分为发生不良事件组、未发生不良事件组，以Hb的SD和CV代表患者Hb变异性，围绕Hb目标范围分为CL、LAL、CT、LAH、CH、HA共6组，比较两组间Hb变异性有无差异；以Hb标准差和变异系数平均数为界，分为高/低SD组、高/低CV组，用Kaplan-Meier分析Hb变异性与生存率的关系。

2 结果

2.1 MHD患者病因分布 52例患者原发病分布为：原发性肾小球肾炎21例，继发性肾小球肾炎19例(高血压性肾病9例，糖尿病性肾病5例，高尿酸性肾病3例，自身免疫性肾病2例)，囊肿性肾病4例，其他原因不明8例。

2.2 Hb情况

2.2.1 Hb分布情况 入选患者均进行4次检测，共208次。Hb总体平均值为(109.75±10.92)g/L，基线值为(109.17±10.40)g/L，随后3次Hb平均值分别为(108.44±10.96)g/L、(109.37±11.02)g/L、(112.02±11.27)g/L。第1～4次Hb检测值达标人数分别为20例(38.46%)、18例(34.62%)、23例(44.23%)、19例(36.54%)，低于目标范围分别为27例(51.92%)、28例(53.85%)、25例(48.08%)、26例(50.00%)，高于目标范围分别为5例(9.62%)、6例(11.54%)、4例(7.69%)、7例(13.46%)。

2.2.2 Hb变化情况 患者Hb的4次检测值CL、LAL、CT、LAH、CH、HA组分别为11、24、7、4、1、5例。24例患者(46.15%)围绕目标下限波动，1例(1.92%)持续高于目标范围。按Hb波动模式分组，波动组33例，无波动组19例；按与基线Hb比分组，波动组29例，无波动组23例；按Hb最高最低值分组，波动组27例，无波动组25例。

2.3 Hb变异性与患者预后关系

2.3.1 Hb变异性与发生不良事件关系 患者随访期发生不良事件共10例(19.23%)，其中心血管事件6例、脑血管事件2例、死亡2例。两组患者在性别、年龄、透析龄和Hb平均值上比较差异均无统计学意义(P>0.05)，发生不良事件组平均SD和CV值均高于未发生不良事件组，差异有统计学意义(P<0.05)。发生不良事件组中，CL、LAL、CT、LAH、HA组分别为2、3、1、1、3例，与未发生不良事件组比较，仅HA组Hb值波动越大，不良事件发生率越高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 Hb变异性与发生不良事件的关系

2.3.2 Hb变异性与患者生存率 入选患者随访12个月，发生不良事件共10例。以Hb的平均SD和CV值(7.01±3.10、0.064±0.027)为界，分为高/低SD组、高/低CV组(图1A、B)，Kaplan-Meier分析显示，高SD组、高CV组患者生存率均低于低SD组、低CV组，差异有统计学意义(P<0.05),见图1C，比较HA组与其余5组患者生存率，提示HA组患者生存率较低，差异有统计学意义(P<0.05)。

A.SD与生存率的关系；B.CV与生存率的关系；C.HA与生存率的关系(生存时间以月为单位)。

3 讨论

慢性肾病全球发病率逐渐升高，严重影响患者生活质量及预后，肾性贫血与血液透析患者的预后密切相关[5]。研究显示我国血液透析患者贫血的达标率仅为18.6%，严重影响患者生存率。多数临床医师将110～120 g/L作为Hb目标范围，但只有10%的透析患者6个月内Hb维持在此范围内，剩下的90%经常于靶目标范围外波动[6-7]。

3.1 Hb变异性分布与变化情况 临床上MHD患者普遍存在Hb波动现象[4]。林攀等分析复旦大学附属中山医院163例MHD患者，也得出上述结论[8]。本研究对52例透析患者4次Hb值分析发现，大部分患者围绕目标下限波动(46.15%)，仅13.46%持续位于目标范围内波动。但也有研究显示血液透析患者Hb主要围绕目标上限波动，这可能与各指南对Hb目标范围建议不一致、为追求Hb达标而大剂量使用促红细胞生成剂及频繁调整剂量有关。

3.2 Hb变异性与患者预后的关系 Hb浓度过高或过低都会增加患者心血管疾病及死亡风险[3,9]。而Hb变异性是否也与血液透析患者预后相关呢？对此，临床上已进行很多研究，结论却不尽一致。如Brunelli等发现MHD患者Hb变异性与全因死亡率无明显相关性[10]，但也有研究表明透析患者Hb变异性较大者生存率较低，Takahiro等分析1 086例MHD患者，发现Hb波动幅度越大，其心脑血管事件、住院率、感染显著增高[11]。

本研究采用国际公认的Hb的SD和CV及Hb不同波动范围进行分组描述Hb变异性。根据发生心脑血管事件或死亡事件分为发生不良事件组和未发生不良事件组，结果表明血液透析患者SD和CV增大，不良事件发生率增加，HA组较其他几组发生不良事件风险增加。运用Kaplan-Meier生存曲线分析上述变量与患者生存率的关系，结果再次表明Hb变异影响患者预后，变异性较低生存率较高，与许多研究结果一致。Hb变异性影响患者预后的可能原因为Hb波动引起输送至组织器官的氧供出现周期性波动，诱使组织细胞反复出现缺血缺氧，导致器官功能障碍和临床不良事件的发生。缺血缺氧伴随的自主神经系统损伤也是导致患者猝死的重要危险因素。此外，Hb波动可致铁平衡失调诱发不良反应。因此，MHD患者预后不仅与Hb水平有关，还与Hb波动有关。

慢性肾病患者Hb变异性原因众多，如患者自身特征、各种合并症及住院因素、药物与非药物相关因素等。本文局限性在于没有统计慢性肾病患者ESAs用量、铁代谢指标及其他生化指标等，这些可能直接影响Hb变异及患者预后。此外，本研究样本量相对较小，对Hb变异性的评估方法有限，结论仍需随机大样本研究进一步支持。

(致谢：感谢唐红进老师对本文研究工作、论文撰写及修改提出的宝贵建议。)