1-(2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙酮的合成

邓护军，马利娟，王军绪，田真真，刘 斌

(1.西安万隆制药股份有限公司，陕西 西安 710119;2.陕西国际商贸学院医药学院，陕西 西安 712046)

吡咯及其衍生物是一类非常重要的五元含氮杂环化合物。作为一种常见的分子母核结构，多取代吡咯结构广泛存在于各种药物分子中，例如降血脂药物阿托伐他汀(Atorvastatin)[1-2]、抗肿瘤药物他莫司汀(Tallimustine)[3-4]、非甾体类抗炎药物托麦汀(Tolmetin)等[5](图1)。多取代吡咯结构也被大量地应用于药物分子的设计合成，如钾离子竞争性酸阻断剂[6]、HIV-1整合酶抑制剂[7]、α7烟碱型乙酰胆碱受体调节剂[8]、抗肿瘤活性分子[9-10]等，均取得了很好的效果，研究者因此对多取代吡咯类化合物的合成和应用研究更加重视[11-12]。

图1 含有多取代吡咯结构的药物

吡咯类化合物的常用合成方法有Paal-Knorr吡咯合成[13]、Hantzsch吡咯合成[14]、Barton-Zard吡咯合成[15]等，这些方法均具有一定的底物局限性。为了合成结构新颖的多取代吡咯类化合物、研究其在药物分子设计合成中的应用，作者以β-硝基苯乙烯(Ⅱ)和乙酰丙酮为原料，在有机碱条件下，通过Michael加成反应得到中间体Ⅲ，再经过硝基还原、关环反应得到目标化合物1-(2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙酮(Ⅰ)，中间体及目标化合物结构经1HNMR和MS表征，并着重考察碱催化的β-硝基苯乙烯和乙酰丙酮的Michael加成反应条件。合成路线见图2。

图2 1-(2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙酮的合成路线

1 实验

1.1 试剂与仪器

β-硝基苯乙烯、乙酰丙酮、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、三乙烯二胺(DABCO)、三乙胺(TEA)，泰坦科技股份有限公司；铁粉(60～80目)，无锡亚秦联合化工有限公司；柱层析硅胶(300～400目)，青岛海洋化工厂；其它试剂均为市售分析纯。

AV300型核磁共振仪(氘代溶剂为CDCl3)，德国布鲁克公司；Ultima Global Spectrometer型质谱仪(ESI源)，美国沃特斯公司；RE-52AA型旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；SHB-Ⅲ型循环水式多用真空泵，郑州长城科工贸有限公司。

1.2 合成方法

1.2.1 3-(2-硝基-1-苯基乙基)戊烷-2,4-二酮(Ⅲ)的合成

将2.98 g(20.0 mmol)β-硝基苯乙烯、2.20 g(24.0 mmol)乙酰丙酮加入到25 mL二氯甲烷(DCM)中，搅拌均匀后加入4.04 g(40.0 mmol)TEA，在25 ℃下反应3 h，薄层层析法(TLC)监测反应结束；将反应体系减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱层析(V石油醚∶V乙酸乙酯= 5∶1)分离纯化，得到4.78 g淡黄色固体化合物Ⅲ，收率96.2%,熔点130～132 ℃。1HNMR(400 MHz,CDCl3)，δ：7.35～7.29(m,3H),7.19(d,J=6.8 Hz,2H),4.68～4.61(m,2H),4.39～4.37(m,1H),4.28～4.22(m,1H),2.30(s,3H),1.94(s,3H)；ESI-MS，m/z：250.33[M+H]+。

1.2.2 1-(2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙酮(Ⅰ)的合成

将2.49 g(10.0 mmol)中间体Ⅲ溶于15 mL乙醇中，加入2.80 g(50.0 mmol)铁粉，搅拌下加入5 mL冰醋酸，然后升温至60 ℃后搅拌4 h，TLC监测反应结束；将反应体系倒入20 mL冰水中，然后加入碳酸氢钠水溶液调节至碱性，减压抽滤，滤液用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析(V石油醚∶V乙酸乙酯=4∶1)分离纯化，得到0.96 g淡黄色固体化合物Ⅰ，收率48.1%。1HNMR (400 MHz,CDCl3)，δ：11.01(br,1H),7.33～7.27(m,3H),7.22～7.20(m,2H),6.62(s,1H),2.37(s,3H),1.93(s,3H)；ESI-MS，m/z：200.31[M+H]+。

2 结果与讨论

2.1 碱的种类和用量对中间体Ⅲ收率的影响

碱的种类和用量对Michael加成反应合成中间体Ⅲ的影响较大。由于两种反应底物活性较高，所以选择碱性较低的有机碱(DBU、DIEA、DABCO和TEA)进行Michael加成反应，考察其用量对中间体Ⅲ收率的影响，结果见表1。

表1 碱的种类和用量对中间体Ⅲ收率的影响

由表1可知：(1)4种有机碱均能较好地促进Michael加成反应，中间体Ⅲ收率较高(≥81.0%)，其中，使用DABCO和TEA得到的收率接近，考虑到后处理难易程度(TEA沸点低于90 ℃，通过减压旋蒸即可除去；而DABCO沸点高于170 ℃，通常需通过柱层析纯化)，选择TEA为反应用碱。(2)当TEA用量n(TEA)∶n(β-硝基苯乙烯)为2.0∶1时，收率为96.2%；增加TEA用量n(TEA)∶n(β-硝基苯乙烯)为2.2∶1时，收率略有降低；但减少TEA用量n(TEA)∶n(β-硝基苯乙烯)为1.8∶1时，收率明显降低。因此，确定适宜的TEA用量n(TEA)∶n(β-硝基苯乙烯)为2.0∶1。

2.2 物料比对中间体Ⅲ收率的影响

在n(TEA)∶n(β-硝基苯乙烯)为2.0∶1、25 ℃反应3 h的条件下，考察物料比[n(乙酰丙酮)∶n(β-硝基苯乙烯)]对中间体Ⅲ收率的影响，考虑原料成本，选择乙酰丙酮过量，结果见表2。

表2 物料比对中间体Ⅲ收率的影响

由表2可知，当物料比为1.0∶1时，中间体Ⅲ收率为84.2%；提高乙酰丙酮用量至物料比为1.2∶1时，收率达到最高；而继续增加乙酰丙酮用量，收率变化不大。因此，确定适宜的物料比为1.2∶1。

2.3 反应时间对中间体Ⅲ收率的影响

在n(TEA)∶n(β-硝基苯乙烯)为2.0∶1、n(乙酰丙酮)∶n(β-硝基苯乙烯)为1.2∶1、反应温度为25 ℃的条件下，考察反应时间对中间体Ⅲ收率的影响，结果见表3。

表3 反应时间对中间体Ⅲ收率的影响

由表3可知，延长反应时间，收率明显升高，当反应时间为3 h时，收率达到最高，为96.2%；继续延长反应时间，收率反而略有下降。因此，确定适宜的反应时间为3 h。

2.4 中间体Ⅲ和目标化合物Ⅰ的1HNMR 分析(图3)

图3 中间体Ⅲ(a)和目标化合物Ⅰ(b)的核磁共振氢谱

中间体Ⅲ的1HNMR分析：δ7.35～7.29，多重峰，积分3H，为苯环结构上的氢；δ7.20，双重峰，积分2H，为苯环结构上的氢；δ4.68～4.61，多重峰，积分2H，为硝基相连的亚甲基氢；δ4.39～4.37，多重峰，积分1H，为羰基α位次甲基氢；δ4.28～4.22，为硝基β位次甲基氢；δ2.30、δ1.94，均为单峰，积分3H，均为乙酰基上的甲基氢。

目标化合物Ⅰ的1HNMR 分析：δ11.01，宽峰，积分1H，为吡咯环NH上的氢；δ7.33～7.27，多重峰，积分3H，δ7.22～7.20，多重峰，积分2H，均为苯环结构上的氢；δ6.62，单峰，积分1H，为吡咯环5位碳上的氢；δ2.37，单峰，积分3H，为乙酰基上的甲基氢；δ1.93，单峰，积分3H，为吡咯环2位上取代的甲基氢。

3 结论

以β-硝基苯乙烯和乙酰丙酮为原料，在三乙胺碱性条件下发生Michael加成反应得到中间体3-(2-硝基-1-苯基乙基)戊烷-2,4-二酮，再经过硝基还原、关环反应得到目标化合物1-(2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙酮，三步反应总收率为46.3%，中间体及目标化合物结构通过1HNMR 和MS表征。确定Michael加成反应的最佳条件为：碱为三乙胺、其用量n(三乙胺)∶n(β-硝基苯乙烯)为2.0∶1、物料比n(乙酰丙酮)∶n(β-硝基苯乙烯)为1.2∶1、反应温度25 ℃、反应时间3 h，在该条件下，Michael加成产物中间体Ⅲ收率为96.2%。该合成路线对于2,3,4-取代的吡咯类化合物的合成具有一定的指导意义。