达格列净治疗2型糖尿病的研究进展

邹泰基，彭 涛

(1. 广西中医药大学 研究生院，广西 南宁 530001；2. 柳州市中医医院(柳州市壮医医院)，广西 柳州 545001)

近年来，随着我国经济的快速发展，人们的饮食结构也发生了巨大的变化，朝着高糖高脂高热量方向改变，随之而来的就是国内日益增多的DM患者人数，平均增长率为51%.令人担忧的是，来势汹汹的DM及其并发症不仅严重威胁人们的生命健康，还给社会带来了不小的经济负担.据WHO不完全统计，2005～2015年我国由于DM及其并发症导致的经济损失高达5577亿美元，同时每8秒有1人死于DM或其并发症，约占全球全死因死亡的11.3%，此数据仍在继续增长[1-2].2型糖尿病是一类由于胰岛素抵抗引起的以高血糖为临床特征的慢性代谢性疾病，假如不及时控制病情，将来会大大增加其他各类疾病发生率[3].目前，临床上常用的口服治疗药物可分为双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶4抑制剂(DPP-4)、α-糖苷酶抑制剂类等，注射用药也可分为胰岛素(INS)及类似药物、胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂等[4].但传统药物在临床上却有着不同的局限性，并且安全性也不一样.例如，部分服用双胍类药物的患者可能会出现恶心、呕吐、腹痛以及食欲不振等症状，又或者长期服用磺脲类促泌剂可能会导致胰岛β细胞功能的加速衰竭以及体重增加，再者就是噻唑烷二酮类药物不适用于水肿、骨质疏松症以及心功能障碍等患者.而部分T2DM患者在长期服用INS后更可能会导致体重增加以及严重胰岛素抵抗[5-7].因此，需要积极探寻和研发具有新型作用机制、安全性高的T2DM治疗药物.随着医学的不断发展，新型降糖药物在临床上得以应用.来自钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂家族的代表——达格列净，就是一种新型的口服降糖药物，是全球第一个获准上市治疗 T2DM的 SGLT2 抑制剂.达格列净[8]在2017年经我国CFDA审核后批准上市，其降糖效果得到国内外临床医师的肯定，并成为近年来研究防治T2DM的热门领域.可喜的是，达格列净除了在血糖控制方面有着不错的效果，还可以为心血管、肾脏等提供保护作用.

1 达格列净的作用机制

钠-葡萄糖协同转运蛋白 ( sodium-glucose linkedtransporter，SGLT)是一种葡萄糖转运蛋白，其家族拥有众多成员，如SGLT1、SGLT2、SGLT4、SGLT5及SGLT6等[9]，其中对机体生理发挥重要作用的是SGLT1和SGLT2，前者主要分布在小肠、心、脑，以介导葡萄糖在小肠的吸收.后者主要分布在肾脏，负责肾脏所过滤葡萄糖的重吸收[10].有研究表明，健康成人每日约有180g葡萄糖经肾小球滤过，其中99%以上的葡萄糖从肾小管中重吸收得以回到体内[11].而负责肾脏糖代谢功能的SGLT2几乎均在肾小球近端小管的第一节(S1段)表达，承担了大部分葡萄糖重吸收的重任，其主要通过结合1 mol的葡萄糖以及1 mol的钠离子而形成特殊复合物进入细胞.而新研发的达格列净，作为SGLT2特异性抑制剂之一，生物活性稳定，对SGLT2的选择特异性比SGLT1高上千倍，具体见表1.其通过抑制肾小管中的SGLT2受体，阻止原尿中葡萄糖经肾脏重吸收后回到血液，促进其在尿液中的排泄[12].此机制属于非胰岛素依赖的降糖途径，不会受胰岛素抵抗或β细胞功能减弱所影响，同时可以降低T2DM患者的肾糖阈，其化学结构式见图1.

图1 达格列净的化学结构式

表1 SGLT1与SGLT2的对比

2 达格列净的临床应用

2.1 单一用药

达格列净单药降糖力度近似于二甲双胍，假如T2DM患者存在二甲双胍禁忌证或血糖经他药控制不佳，可以使用达格列净起始治疗.Bailey等[13]将通过饮食和运动控制血糖不佳的T2DM患者作为实验对象，分为试验组和安慰剂组，试验组使用达格列净治疗，安慰剂组则在24周后加入低剂量的二甲双胍治疗.研究表明，102周后试验组的平均糖化血红蛋白水平显著低于安慰剂+二甲双胍组，除此之外，试验组的体质量水平也较后者低.叶瑞绿等[14]选取100名T2DM患者，随机等量分成观察组与对照组，对照组使用二甲双胍片治疗，观察组使用达格列净片治疗.经过3个月治疗后，评估两组的空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)及糖化血红蛋白(HbA1c)水平，分析可得观察组上述指标下降幅度明显大于对照组(P<0.05)，同时实验期间对照组不良反应发生率为12.00%，明显高于观察组2.00%的不良反应发生率(P<0.05).田睿[15]的临床对照实验也是如此，达格列净组患者的不良反应总发生率低于二甲双胍组，差异有统计学意义(P<0.05).由此可见，达格列净控制血糖效果显著，耐受性良好，还可以减轻体质量，改善血压，并且安全性较高.

2.2 联合用药

2.2.1 与二甲双胍联用

刘侠[16]选取92例T2DM患者，以随机数字表法分为对照组和观察组，对照组用二甲双胍治疗，观察组则在前者基础上加用达格列净治疗，经治疗后评价二组的FPG、2hPG、HbA1c及不良反应发生情况，结果表明观察组上述指标均低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05).杨明花[17]选取80例T2DM患者作为研究对象，随机等量分成二组，对照组用二甲双胍治疗,研究组则在对照组治疗基础上联合达格列净治疗.该试验除了以FPG、2hPG、HbA1c作为评价指标，同时还关注了总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)及体质指数(BMI)水平变化.结果表明达格列净联合二甲双胍方案可有效治疗T2DM，且能降低体质量和调节血脂水平，安全性较好,有较高的临床应用价值，值得推广.

2.2.2 与磺脲类药物或DPP-4抑制剂联用

Strojek Krzysztof等[18]开展了一项随机双盲对照实验，选取519名T2DM患者作为研究对象，安慰剂组使用格列美脲+安慰剂治疗.实验组采用格列美脲+达格列净治疗，结果显示达格列净与格列美脲合用可改善血糖控制，减轻体质量，并且其在48周内耐受性良好.李新岩等[19]选取120例T2DM患者作对照实验，其中30例使用安慰剂治疗,90例使用达格列净联合DPP-4抑制剂治疗.12周后，比较两组的血糖、血脂、CRP水平的变化，结果显示达格列净+DPP-4抑制剂组能更好的抑制T2DM患者炎症反应，减少胰岛素抵抗(insulin resistance,IR),改善其血脂、血糖水平.

2.2.3 与α-糖苷酶抑制剂类联用

袁媛[20]选取60例T2DM患者按随机数表法等量分为达格列净+阿卡波糖组(DA组)与阿卡波糖组(AB组)，经治疗后比较两组患者FPG、2hPG、HbA1c的水平变化，结果显示DA组患者上述指标水平均低于AB组患者，差异有统计学意义(P<0.05).因此，使用达格列净联合阿卡波糖能有效控制T2DM患者的血糖水平.

2.2.4 与胰岛素类联用

严佳栋等[21]选取88例单用胰岛素血糖控制不佳的T2DM患者作为研究对象，对照组使用胰岛素强化治疗,观察组加用达格列净片治疗.经治疗后，观察组甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)及体重指数均低于对照组,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)则高于对照组, 同时观察组胰岛素用量少于对照组,差异有统计学意义(P<0.05).李萌曦等[22]的研究同样表明短期内使用达格列净联合胰岛素可快速且稳定地降糖，并且低血糖等不良反应较少.

2.3 特殊用药

大量的心血管临床试验表明达格列净对心血管具有保护作用,其能降低T2DM患者因慢性心力衰竭导致的再住院风险以及心血管疾病(cardiovasculardisease, CVD)死亡风险[23].陈兆君等[24]选取87例DM合并慢性心功能衰竭患者分为对照组和研究组,对照组使用二甲双胍治疗，研究组加用达格列净治疗.经过治疗后，比较两组患者的HbA1c水平、左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)等心功能指标.结果表明达格列净治疗糖尿病合并慢性心功能衰竭临床效果较好，对心功能具有积极作用.除了心血管方面，达格列净还可以降低2 型糖尿病肾病(DKD)患者尿蛋白、血肌酐及尿酸水平，从而保护肾功能[25].

3 达格列净的不良反应

达格列净的不良反应总发生率较低[26]，常见的不良反应有泌尿生殖道感染、低血糖等.由于达格列净是通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖随尿排出，这为泌尿生殖道中的微生物繁殖提供了有利条件.相关研究[27]报道，达格列净组泌尿生殖道感染发生率为11.7%～14.6%，高于安慰剂组的8.0%.至于达格列净与骨代谢变化、肌肉萎缩症以及恶性肿瘤之间的联系，仍需要大量的动物实验及临床观察予以佐证，值得进一步研究.

4 总结与展望

综上所述，达格列净作为一种新型口服降糖药，无论单用或是联合其他降糖药物治疗T2DM均具有不错的疗效，并且具有降低心血管不良事件以及保护肾脏的作用，安全性和耐受性较好，在一定程度上弥补了其他降糖药的不足，为临床用药提供更多选择.然而，还有诸多问题值得我们深入研究，例如长期服用达格列净有无新的不良反应？大剂量达格列净作用于T1DM的临床观察实验？达格列净抑制癌细胞增殖相关机制？达格列净致正常血糖酮症酸中毒风险评估机制?达格列净+其他药物的口服联合剂型的临床对照实验等等，甚至于达格列净的心血管及肾脏保护作用都需要更多的、随访时间长的临床数据评估其获益与风险.我们需要对上述问题进一步研究和探讨，以期为达格列净的临床合理应用提供更多的科学依据，从而使糖尿病患者获得最大的治疗效果.