纵向分层应变评价乳腺癌新辅助化疗患者左心室收缩功能

谭雪莹，张 晶，任卫东，于佳慧

(中国医科大学附属盛京医院超声科，辽宁 沈阳 110004)

乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤之一。以蒽环类(antharcycline， ANT)为基础的新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy， NACT)对综合治疗乳腺癌具有重要意义[1]，但存在不良反应，以心脏毒性最严重，主要表现为心脏收缩功能不同程度减低，出现充血性心力衰竭甚至死亡，是乳腺癌患者除癌症复发外死亡的第二大危险因素[2]。临床常以心肌肌钙蛋白Ⅰ(cardiac troponin Ⅰ， cTnⅠ)、心电图(electrocardiograph， ECG)及超声心动图评价心脏功能，但不易检出早期亚临床心功能损伤[3]。二维斑点追踪成像(two-dimensional speckle tracking imaging， 2D-STI)纵向应变可敏感地定量评价心肌运动。本研究采用2D-STI技术定量分析乳腺癌患者接受NACT期间左心室心肌纵向分层应变，评价其左心室收缩功能变化。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2019年1月—10月47例于中国医科大学附属盛京医院接受NACT的乳腺癌患者，均为女性，年龄32～64岁，平均(51.3±52.0)岁；平均收缩压(112.85±8.77)mmHg，舒张压(76.13±4.74)mmHg；心率(72.5±8.2)次/分；体质量指数(20.36±2.13)kg/m2，体表面积(1.63±0.88)m2；其中39例浸润性导管癌和8例浸润性小叶癌。纳入标准：①接受6个周期ANT药物治疗，间期为21天；②超声心动图图像符合2D-STI技术分层应变分析要求。排除标准：①同时接受放射治疗、内分泌治疗或靶向治疗；②存在心血管危险因素如高血压或糖尿病等；③罹患心脏病，如冠心病、心肌病、心律失常或心力衰竭等或应用心脏相关药物；④NACT前心肌酶谱明显异常。检查前患者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用Philips IE33超声诊断仪，S5-1相控阵探头，频率1.0～3.0 MHz，于NACT前(T0)、每次NACT后(T1～T6)进行检查。嘱患者左侧卧、平静呼吸，由2名具有5年以上工作经验的超声科医师测量室间隔舒张末期厚度(interventricular septum thickness at end-diastole, IVSD)、左心室后壁舒张末期厚度(left ventricular posterior wall depth at end-diastole， LVPWD)、左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension， LVEDD)及左心室收缩末期内径(left ventricular end-systolic dimension， LVESD)；采用Simpson法于心尖两腔及四腔切面测量左心室射血分数(left ventricular ejection fraction， LVEF)；以脉冲多普勒测量二尖瓣口舒张早期、晚期峰值流速(E、A峰)，并计算E/A；于心尖四腔、三腔及两腔切面采集3个心动周期的动态图像，导入Qlab 13.0工作站，以aCMQ斑点追踪软件程序描画心内膜，软件自动追踪心肌，获得各切面左心室内膜下心肌、中层心肌及外膜下心肌的应变曲线及应变值，记录左心室整体纵向应变(left ventricular global longitudinal strain， LVGLS)、心内膜下心肌(global longitudinal strain in subendocardial myocardium， GLS-Endo)、中层心肌(global longitudinal strain in middle myocardium， GLS-Mid)及心外膜下心肌(global longitudinal strain in subepicardial myocardium， GLS-Epi)纵向应变。以上结果均测量3次，计算均值，并保存牛眼图。

1.3 相关指标 获取T0～T6各时间点cTnⅠ值及常规12导联ECG，并计算ECG异常率。

1.4 统计学分析 采用SPSS 25.0统计分析软件。以±s表示计量资料，采用重复测量方差分析比较各时间点的相关参数；以百分率表示计数资料，采用χ2检验比较各时间点ECG异常率。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 cTnⅠ与ECG T0～T6各时间点cTnⅠ差异均无统计学意义(P均>0.05)。期间ECG出现轻度异常，包括窦性心律不齐、室性期前收缩、房性期前收缩、窦性心动过速及T波改变，但各时间点间差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

表1 乳腺癌患者NACT前后各时间点cTnⅠ与ECG比较(n=47)

2.2 超声心动图及频谱多普勒参数 T0～T6各时间点常规超声心动图参数IVSD、LVPWD、LVEDD、LVESD及各多普勒参数差异均无统计学意义(P均>0.05)；T0～T3时间点间LVEF差异均无明显变化(P均>0.05)，T4～T6均较前一时间点及T0明显降低(P均<0.05)，见表2。

表2 乳腺癌患者NACT前后各时间点超声心动图及频谱多普勒参数(n=47，±s)

表2 乳腺癌患者NACT前后各时间点超声心动图及频谱多普勒参数(n=47，±s)

注：*：与前一时间点比较P<0.05；#：与T0比较P<0.05

时间点IVSD(mm)LVPWD(mm)LVEDD(mm)LVESD(mm)LVEF(%)E(cm/s)A(cm/s)E/AT07.42±0.677.35±0.7545.46±2.6226.92±1.9562.40±2.0175.48±8.8358.87±9.201.30±0.16T17.47±0.727.24±0.8445.61±2.5826.93±1.9362.40±2.0675.43±9.2759.50±5.451.28±0.98T27.46±0.647.31±0.7345.64±2.5626.96±1.7962.20±2.1075.85±6.0958.77±8.771.32±0.20T37.43±0.697.30±0.7845.64±2.8326.91±1.8461.92±2.0074.31±6.2758.85±7.751.28±0.19T47.43±0.727.40±0.8145.55±2.4226.87±1.5061.56±1.85*#75.22±7.0058.80±7.971.32±0.27T57.45±0.717.33±0.7945.75±2.4826.88±2.1561.05±1.75*#73.00±7.6158.86±9.071.27±0.25T67.45±0.687.31±0.787.31±0.7827.05±1.5960.17±1.83*#73.40±6.9559.27±16.121.33±0.38F值0.730.531.550.756.580.860.050.62P值0.630.780.190.61<0.010.520.100.71

2.3 2D-STI参数 T0时间点，整体心肌、内膜下、中层及外膜下应变曲线走行基本一致，峰值为负(图1)。T0～T6期间各参数呈下降趋势；与T0相比，LVGLS及GLS-Endo于T1开始降低(P均<0.05)；GLS-Mid及GLS-Epi于T3开始降低(P均<0.05)，见表3；以GLS-Endo下降最为明显(图2)。

图1 患者女，48岁，乳腺癌，2D-STI显示NACT前心肌纵向应变曲线走行基本一致 A.心内膜下心肌； B.中层心肌； C.心外膜下心肌

图2 患者女，52岁，乳腺癌，NACT前后T0～T6心内膜下心肌纵向应变牛眼图 A.T0； B.T1； C.T2； D.T3； E.T4； F.T5； G.T6 (GLS-Endo-Peak-A4C：心尖四腔切面纵向应变；GLS-Endo-Peak-A2C：心尖两腔切面纵向应变；GLS-Endo-Peak-A3C：心尖三腔切面纵向应变；GLS-Endo-Peak-Avg：心内膜下心肌纵向应变)

表3 乳腺癌患者NACT前后各时间点2D-STI参数(n=47，±s)

表3 乳腺癌患者NACT前后各时间点2D-STI参数(n=47，±s)

注：*：与前一时间点比较P<0.05；#：与T0比较P<0.05

时间点LVGLS(%)GLS-Endo(%)GLS-Mid(%)GLS-Epi(%)T021.92±1.4223.72±1.6221.68±1.5220.37±1.22T121.74±1.37*#23.29±1.66*#21.53±1.4620.41±1.32T221.05±1.38*#21.55±1.50*#21.28±1.9120.32±1.25T319.96±1.07*#21.04±1.58*#19.98±1.70*#18.87±0.93*#T419.30±1.21*#20.37±1.45*#19.61±1.64*#17.93±0.93*#T518.71±1.20*#19.71±1.59*#19.30±1.60*#17.11±1.05*#T618.14±1.25*#19.24±1.58*#18.86±1.76*#16.32±1.15*#F值3.8593.052.4510.56P值<0.01<0.010.04<0.01

3 讨论

心脏功能会影响实施麻醉和围手术期应激反应，故对计划进行手术的乳腺癌患者需评估其心脏功能[4]，临床一般观察2～3个NACT周期。本研究于化疗前及每个化疗周期结束后的7个时间点，即T0～T6，对左心室收缩功能共进行7次评价，详细完整记录各参数的变化特点和趋势，旨在观察心脏功能早期改变。

ANT产生心脏毒性的机制较为复杂，可能因氧化应激导致心肌细胞损伤，也可通过拓扑异构酶激活细胞凋亡通路扰乱钙离子和铁离子稳态，调节某些特定的miRNA、细胞因子、炎症介质、激素受体等多种介质及多个信号通路，最终造成心肌损伤[5]。ANT所致心脏毒性具有剂量依赖性，累积剂量<500、500～600和>600 mg/m2患者发生充血性心力衰竭的风险分别为5%、18%和36%[6]。既往研究[7]认为累积剂量300～700 mg/m2时，心脏收缩功能大多无明显降低；但JURCUT等[8]发现即使ANT累积剂量<300 mg/m2，仍与发生心脏事件的危险比呈指数关系，甚至<200 mg/m2时心脏活检已可发现细胞层次改变。本研究中，随着累积剂量增加，应变绝对值不断减低，与JURCUT等[8]的结果相符合。

临床多通过cTnⅠ、ECG及超声心动图监测心脏功能。根据cTnⅠ变化诊断乳腺癌化疗药物心脏毒性的敏感度较高，但特异度较差，且在体内存在一定时限，可能出现假阴性；而ECG改变通常为非特异性和一过性的。常规超声心动图可评价无症状心脏收缩功能损伤，通常以LVEF<50%或较用药前下降10%判断产生心脏毒性[9]，但受心脏负荷的影响，测量误差较大，仅能反映左心室整体收缩功能，且对早期收缩功能改变敏感性差。本研究发现LVEF于T4时间点开始出现明显变化，而其他常规参数在NACT期间均无明显变化，表明常规参数对评价左心室早期的收缩功能改变的敏感性较低。

左心室心肌包括心内膜下、心外膜下的纵行肌纤维(决定纵向运动)及中层的环形肌纤维(决定圆周及径向运动)，纵向运动对于维持正常心功能具有绝对优势，故左心室整体纵向应变可用于评价心脏毒性事件[8-9]。本研究发现NACT期间纵向应变降低明显早于LVEF，提示其对于评价心脏早期收缩功能改变的敏感性优于常规超声指标。

本研究中，GLS-Endo于T1时间点开始降低，而GLS-Mid和GLS-Epi在T3开始降低，提示心内膜下心肌对药物损伤反应最为敏感，可能与心内膜下心肌纤维厚密、呈右手螺旋纵斜形走行有关，而中层心肌纤维呈横斜形走行，心外膜下心肌纤维走行虽与心内膜下相同，但较为菲薄；心内膜下心肌主要产生纵向应变，对左心室整体纵向应变的影响最大[10]。此外，ANT在全身循环中的半衰期为30～50 h[6]，药物在心腔和冠状动脉系统内往复，经微循环毛细血管壁到达心肌细胞基质，再经被动扩散到心肌细胞，使胞内药物积累浓度达到胞外的10～500倍[11]；心腔内的ANT也可通过心内膜-内膜下层对心内膜下心肌产生损伤[7]；走行于心外膜的冠状动脉多粗大，而穿入心室壁到达心内膜下后则发出密集的微动脉和毛细血管网，使得心内膜下心肌微循环血管网最为丰富，ANT含量也更多[8]。

综上，2D-STI技术可较准确地发现心脏早期功能受损，以GLS-Endo最为敏感，可为评估接受NACT的乳腺癌患者左心室收缩功能提供重要信息。但本研究观察期短，未进行长期预后相关分析，有待进一步完善。