体素内不相干运动成像用于脑胶质瘤分级：Meta分析

罗和川，程维琴，高思婕，何 玲

(重庆医科大学附属儿童医院放射科 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 儿科学重庆市重点实验室 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地，重庆 400014)

脑胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤。MR扩散及灌注参数是评估肿瘤细胞结构及血管分布的重要生物学指标[1]。对于低级别胶质瘤，目前手术是首选治疗方式，而高级别胶质瘤恶性程度较高，多采用最大程度手术切除联合术后辅助放射及化学治疗，因此，术前进行准确胶质瘤分级对制定治疗方案极其重要[2]。弥散加权成像(diffusion-weighted imaging, DWI)可反映细胞密度，但传统DWI技术应用单指数模型，其结果表观弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)受毛细血管微循环影响，不能准确反映水分子在体内的真实扩散状态[3-4]。体内不相干运动(intravoxel incoherent motion, IVIM)成像技术采用双指数模型，能将体内水分子扩散与微循环血流灌注分离，同时获得扩散相关参数真性扩散系数(true diffusion coefficient, D)及灌注相关参数假性扩散系数(pseudo-diffusion coefficient, D*)、灌注分数(perfusion fraction, f)。目前对于以不同IVIM参数分级诊断脑胶质瘤的准确性尚存争议[5]。本研究采用Meta分析方法系统评价IVIM参数D、D*、f值鉴别诊断高、低级别脑胶质瘤的效能。

1 资料与方法

1.1 文献检索 由2名研究员独立进行检索自建库至2020年2月Embase、PubMed英文数据库及中国生物医学文献数据库、中国知网、万方医学网和维普数据库，英文检索词为“glioma”“intravoxel incoherent motion”“diagnosis, differential”，中文主题检索词为“胶质瘤”“体素内不相干运动成像”“诊断，鉴别”，同时采用主题词及自由词联合进行检索。意见不一致时由第3名研究员确认是否纳入。

1.2 文献纳入及排除标准 纳入标准：①论著类研究；②研究对象为脑胶质瘤患者，且诊断标准为低级别脑胶质瘤(WHO Ⅰ～Ⅱ级)及高级别脑胶质瘤(WHO Ⅲ～Ⅳ级)；③可获得原始四格表数据；④患者均接受IVIM检查并获得相关参数D、D*、f值；⑤均有术后病理诊断结果；⑥检索语种为中英文。排除标准：①检测数据结果有误；②纳入文献总样本量<20例；③动物实验或重复发表论文。

1.3 资料提取及文献质量评价 提取纳入文献的第一作者、作者国籍、发表年份、患者平均年龄、设备场强、样本量、IVIM参数及相应四格表数据、研究类型及质量等级等信息。由2名研究员根据QUADAS评价的各项条目[6]独立评价纳入文献质量，遇有分歧时经协商达成一致。纳入文献质量等级分为3类：A类，所有条目评价结果均为“是”，纳入文献均满足评价标准；B类， 1条及以上条目评价结果为“不清楚”；C类，1条及以上条目评价结果为“否”，即存在不满足评价标准条目。

1.4 统计学分析 采用Metadisc 1.4软件和STATA 15.1软件，以Spearman相关分析观察IVIM参数D、D*、f分级诊断高、低级别脑胶质瘤的阈值效应，P<0.05提示阈值存在统计学意义。以I2值评价非阈值效应的异质性，I2值<50%提示异质性低或不明显，采用固定效应模型合并数据；I2值>50%提示异质性中或高度，以随机效应模型对数据进行合并。汇总IVIM参数D、D*及f的合并敏感度、合并特异度、诊断比值比、阳性似然比和阴性似然比,并绘制综合受试者工作特征(summary receiver operating characteristics, SROC)曲线，计算相应曲线下面积(area under the curve, AUC)，0.50.9为诊断价值较高。采用STATA 15.1软件评估发表偏倚，绘制相应Deek漏斗图，P>0.05提示不存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索及质量评价 初步检出186篇文献，经排除重复文献及阅读题目、摘要后，剔除不相干文献、动物实验、综述及个案报道，共获得34篇文献；阅读全文后获最终获得13篇[7-19]，2篇A级[8,10]、11篇B级[7，9,11-19]，包括5篇英文[7-11]和8篇中文文献[12-19]，3篇回顾性文献[14,15,19]和10篇前瞻性文献[7-13,16-18]；共590例患者，包括240例低级别、350例高级别脑胶质瘤。文献基本信息资料及质量评价见表1。

表1 13篇纳入文献的基本特征及质量等级

2.2 Meta分析结果

2.2.1 阈值效应及异质性分析 IVIM相关参数D、D*及f分级诊断高、低级别脑胶质瘤无明显阈值效应(r=0.609、-0.387、-0.091，P=0.074、0.214、0.790)。异质性分析结果显示 D(I2=11.8%)、D*(I2=39.3%)及f(I2=38.0%)，各文献间无明显异质性(图1)，故采用固定效应模型对数据进行汇总。

图1 IVIM各参数诊断高、低级别脑胶质瘤的森林图 A.D； B.D*； C.f

2.2.2 汇总分析结果 IVIM参数D、D*及f合并敏感度分别为0.86[95%CI(0.81，0.89)]、0.81[95%CI(0.76，0.85)]及0.80[95%CI(0.75，0.84)]，合并特异度分别为0.74[95%CI(0.67，0.80)]、0.75[95%CI(0.69，0.81)]及0.80[95%CI(0.74，0.85)]，阳性似然比分别为3.38[95%CI(2.67，4.28)]、3.37[95%CI(2.65，4.28)]及3.97[95%CI(3.01，5.24)]，阴性似然比分别为0.20[95%CI(0.15，0.26)]、0.25[95%CI(0.20，0.31)]及0.26[95%CI(0.20，0.32)]；诊断比值比分别为20.49[95%CI(12.65，33.19)]、12.79[95%CI(8.57，19.09)]及15.90[95%CI(10.21，24.75)]，SROC的AUC分别为0.898、0.860及0.874，见图2。

图2 IVIM各参数诊断高、低级别脑胶质瘤的SROC曲线 A.D； B.D*； C.f

2.2.3 发表偏倚评估 Deek漏斗图显示IVIM参数D*、D、f分级诊断高、低级别脑胶质瘤均不存在发表偏倚(P=0.56、0.53、0.94)，见图3。

图3 IVIM各参数诊断高、低级别脑胶质瘤的Deek漏斗图 A.D； B.D*； C.f

3 讨论

脑胶质瘤为最常见的原发性颅内肿瘤，患者生存率低于其他颅内肿瘤，术前准确分级对选择治疗策略及评估病情具有重要意义[20]。脑胶质瘤进展与肿瘤新生血管关系密切，肿瘤内血管分布往往与肿瘤分级相关。动态对比增强MRI(dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI)可提供肿瘤的灌注信息，分析肿瘤血管结构、血管完整性及血管容量等[21]，但需注射对比剂，不适用于肾功能不全及对比剂过敏者。DWI反映组织内水分子的扩散运动，无需对比剂，且为非侵入性检查，已广泛用于临床评估脑胶质瘤；但目前ADC值以单指数模型计算得出，不仅受水分子扩散影响，亦受毛细血管微循环影响，往往高于其真实水平[8，22-23]。MR IVIM成像采用双指数拟合算法，可同时获得扩散相关参数(D)及灌注相关参数(D*、f)。

目前对于IVIM相关参数D、D*及f诊断高、低级别胶质瘤的准确性存在争议。TOGAO等[10]研究认为f值鉴别高、低级别脑胶质瘤分级的准确率较高，而HU等[11]发现D的诊断准确率较高。为进一步评估IVIM参数对脑胶质瘤分级诊断的准确率，本研究采用Meta分析方法，对国内外采用IVIM不同参数分级诊断脑胶质瘤的各项研究进行汇总分析，结果显示IVIM参数D、D*及f分级诊断高、低级别脑胶质瘤的合并敏感度分别为0.86[95%CI(0.81，0.89)]、0.81[95%CI(0.76，0.85)]及0.80[95%CI(0.75，0.84)]，合并特异度分别为0.74[95%CI(0.67，0.80)]、0.75[95%CI(0.69，0.81)]及0.80[95%CI(0.74，0.85)]，均具有中等诊断效能；且异质性检验及发表偏倚结果显示本组13篇文献无明显异质性及发表偏倚。

本研究不足之处：①未对高、低级别脑胶质瘤进行进一步分级；②部分纳入文献中，低级别脑胶质瘤仅包含WHOⅡ级；③部分研究设备场强不一致；④部分文献[13-14,16,18]仅针对IVIM参数D、D*、f中的1个或2个进行分析；⑤纳入文献多来自中国，推测与我国现有IVIM成像相关研究较多有关。

综上所述，IVIM参数D、D*及f对鉴别诊断高低级别脑胶质瘤均有一定临床应用价值，三者诊断效能相当。