308 nm准分子激光联合富血小板血浆治疗白癜风有效性与安全性Meta分析

张 珂 邹雅茹 陈官芝

青岛大学附属医院皮肤科，山东青岛，266000

目前白癜风尚缺乏特效治疗方法，局部外用治疗、系统用药、光疗、手术治疗等应用较为广泛[1]。308 nm准分子激光，自2001年首次应用于白癜风的治疗后[2]，以其疗效确切、显效快、累积剂量低、避免照射正常皮肤、不良反应少、缓解期相对长等特点临床广泛应用。然而，单用308 nm准分子激光治疗白癜风所需照射次数较多、易复发，且长期照射有潜在致癌风险，临床上常将308 nm准分子激光与外用药物(如钙调磷酸酶抑制剂、糖皮质激素类等)、手术等方式联合治疗白癜风,显示比单一疗法更好的复色反应[3]。富血小板血浆(platelet-rich plasma, PRP)是通过离心全血得到的一种含有多种浓度较高的生长因子的自体成分。近些年，PRP用于皮肤科多个领域中(如皮肤年轻化、脱发及创面愈合等)，是一种成本较低同时具有良好安全性的治疗措施[4,5]。有研究认为PRP中血小板激活后释放的细胞活性因子(表皮生长因子、成纤维生长因子、血小板衍生生长因子、转化生长因子、肝细胞生长因子、胰岛素样生长因子和血管内皮生长因子等)可作用于角质形成细胞、黑素细胞，抑制炎症因子释放，抑制黑素细胞凋亡，可用于治疗白癜风[5,6]。Abdelghani等[7]和Kadry等[8]研究了在白癜风患者中单用CO2点阵激光、单用PRP注射和两者联合治疗的疗效，联合治疗组的疗效最佳。Ibrahim等[9]评估了窄谱中波紫外线光疗联合PRP皮内注射与单用光疗治疗白癜风的疗效，显示联合治疗组患者的复色效果最好。近几年，有研究认为，联合PRP治疗优于单用308 nm准分子激光[10]，也有研究认为两者之间无统计学差异[11]。本文通过Meta分析，比较308 nm准分子激光联合PRP与单用308 nm准分子激光治疗白癜风的有效性和安全性，为白癜风的治疗提供更多的参考信息。

1 方法

本研究的研究方案已在OSF(https://osf.io/zpt2v)上进行了注册，并按照系统评价和Meta分析优先报告清单(PRISMA)进行报告[12]。本文研究人员于2020年9月，应用“vitiligo”、“platelet”、“PRP”、“白癜风”、“血小板”等关键词，通过题目及摘要对8个数据库(PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库)中关于PRP治疗白癜风的研究进行了系统检索。中国知网及PubMed的检索策略分别为：TKA=白癜风 and(TKA=血小板 or TKA=PRP)、[vitiligo(title/abstract)]and[platelet(title/abstract)]or[PRP(title/abstract)]。此外，我们查看了相关文章的参考文献，以防遗漏符合纳入标准的研究。

纳入标准：研究对象为白癜风患者；治疗措施中一组为308 nm准分子激光联合PRP注射，一组为308 nm准分子激光，或前两种治疗措施均联合某种相同的治疗措施；研究至少报道一种本研究分析的结局指标；研究类型为临床试验。排除标准：重复文献；文献类型为综述、个案等；文献语言非中文且非英文。结局指标[13]：①有效率：复色面积占皮损面积≥50%的人数占总人数的比例；②显效率：复色面积占皮损面积≥75%的人数占总人数的比例；③不良事件。

两名研究者独立筛选标题以及摘要，并对符合纳入要求的文章进行全文审阅和数据提取。研究者在数据提取结束后对所提取的数据进行核对以避免使用错误数据。如果两人在上述过程中产生了分歧，则首先讨论达成一致，否则听取第三位研究者的建议。

使用Cochrane偏倚风险评估工具对每项研究的质量进行评价，应用RevMan5.3软件绘制偏倚风险图[14]。采用R软件(4.0.2版本)中的Meta包进行数据分析[15]，结局事件均为二分类变量，结果以比值比(OR)及相应的95%的置信区间(95%CI)表示。采用I2检验来评估研究的异质性[16]，若I2<50%，表示研究之间的异质性可以接受，采用固定效应模型进行统计分析，否则采用随机效应模型。通过剔除任意一项研究进行敏感性分析探讨研究结论是否稳定。若纳入研究数量≥10，则绘制漏斗图以查看发表偏倚，否则采用Egger检验判断是否具有发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究特征及质量评价 通过数据库检索共收集到255个题目/摘要，剔除140条重复记录后，查看115个题目/摘要，对其中12篇文章进行了全文阅读，最后共纳入了4篇文章(图1)[10,11,17,18]。4篇文章中2篇为英文文章，2篇为中文文章，2篇于2020年发表，其余2篇均为2019年发表。4项研究中3项研究为随机对照试验，1项为非随机左右对照研究，共涉及216例。研究的其他基本特征可见于表1。

表1 纳入研究基本信息

图1 流程图

采用Cochrane偏倚风险评估系统对每项研究的质量进行评价。主要评价以下七方面：随机分配方法、分配方法隐藏、对研究者及受试者采取盲法、对结局评价者采取盲法、结局资料的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源[14]。从图2、图3中可以看出，3项研究质量评价为中等(无高风险但有不明确风险的方面)，1项研究质量差(李嘉等[17]，有一个方面评估为高风险)，没有高质量(七个方面均为评估为低风险)的研究。

图2 偏倚风险评估 图3 偏倚风险总结图

2.2 联合治疗与单用的有效率 4项研究均报道了此结局指标。I2=0，故采用固定效应模型对数据进行分析。尽管在4项研究中有2种不同的结论(3篇文章[10,17,18]认为308 nm准分子激光联合PRP优于单用前者，1篇文章[11]认为联合治疗与单用308 nm准分子激光无差异)，但合并几项研究的结果示308 nm准分子激光联合PRP治疗优于单用308 nm准分子激光治疗[OR=3.39，95%CI(1.98～5.80)](图4)。

图4 308 nm联合PRP与单用308 nm有效率比较

2.3 联合治疗与单用的显效率 有2篇英文文献报道此结局指标。采用固定效应模型(I2=0)，数据分析结果显示联合治疗优于单用光疗[OR=10.31，95%CI(2.43～43.72)](图5)。

图5 308 nm联合PRP与单用308 nm显效率比较

2.4 敏感性分析及发表偏倚 对有效率这一主要结局指标进行敏感性分析显示，无论剔除哪一项研究，结果均具有统计学意义且数值接近(图6)，证明结论稳定。

图6 敏感性分析

本文纳入了4篇文章，采用Egger检验查看发表偏倚，P>0.05，证明无发表偏倚。

3.5 不良事件 见表2。

表2 不良事件

3 讨论

白癜风是黑素细胞破坏和缺失引起的一种自身免疫疾病，随着研究的深入，有研究者指出黑素细胞的缺失还与成纤维细胞、角质形成细胞、免疫细胞的交互作用有一定关系[19]。PRP治疗白癜风的作用机制尚不明确，其对白癜风的积极作用可能是由于其内多种生长因子可促进角质形成细胞及成纤维细胞的增殖，而且活化的PRP可诱导抗凋亡调节因子等激活，从而抑制黑素细胞凋亡[9，10，20]。另一方面，PRP具有抗炎作用，可抑制参与白癜风发病的肿瘤坏死因子α、白介素-1和干扰素-γ等细胞因子的释放[21]。此外，有研究认为间充质干细胞可在PRP的作用下增殖分化为黑素细胞，这可能是PRP治疗白癜风的机制之一，但仍需进一步研究[9]。

308 nm准分子激光治疗白癜风可能通过诱导毛囊部神经嵴干细胞定向分化为成熟黑素细胞、改善皮损部位的微循环、诱导皮损中活化的T淋巴细胞凋亡、抑制免疫等多种机制发挥作用[3]。308 nm准分子激光对眼睛可能会造成一定的伤害，如结膜炎、角膜炎甚至是白内障等，皮肤肿瘤亦是光疗的潜在不良反应之一，特别是在长期、重复的光疗方案中[22]。308 nm准分子激光联合其他疗法，如外用他克莫司、手术治疗等，可提高疗效、缩短病程、减少不良反应的发生，故临床上往往采用联合治疗。308 nm准分子激光联合PRP治疗白癜风可能的机制是一方面PRP可抑制308 nm准分子激光诱导分化产生的黑素细胞凋亡，另一方面PRP抑制白癜风发病相关细胞因子的释放，308 nm准分子激光通过热效应和生物刺激作用改善了白癜风皮损部位的微循环，两者联合发挥协同作用改善黑素细胞的生长环境，促进细胞的增殖和迁移，从而利于皮损部位色素的恢复[9]。但308 nm准分子激光联合PRP治疗白癜风的疗效尚有争议，故我们对其进行了Meta分析。

本文共纳入4篇研究对308 nm准分子激光单用和联合PRP治疗白癜风的疗效和安全性进行比较，其中李嘉等[17]及Deng等[18]的研究可能来自同一课题组，前者纳入的是2017年2月至2018年2月就诊的患者，后者为2019年5月至2020年1月，两项研究所纳入的研究对象没有重复。此前，Chen等[23]使用RevMan软件通过Meta分析探讨了PRP联合治疗稳定期白癜风的研究现状，其不仅对308 nm准分子激光联合PRP与单用前者进行了比较，同时比较了CO2激光、窄谱中波紫外线、维生素D或非培养表皮细胞悬液分别联合PRP与其单用在白癜风治疗中的有效性和安全性，更加全面地为临床中应用PRP提供了参考依据。Deng等[18]单用308 nm准分子激光的患者中复色面积达到50%以上为7例，而非Chen等[23]文章中的5例，因而我们所得出的结果[OR=3.39，95%CI(1.98～5.80)]较Chen等的研究结果更加可靠。此外，我们认为李嘉等[17]的研究为非随机对照研究，Chen等[23]则认为其为随机对照研究并纳入其文章中进行分析。我们发现，Khattab等[10]、李嘉等[17]、Deng等[18]的研究包含面颈、躯干部皮损和四肢、肢端皮损，而乐细高[11]的研究患者皮损均位于面颈及躯干，该部位皮损对单用308 nm准分子激光较敏感，这可能是联合治疗未能显示出优势的原因，但仍需进一步研究。本文分析了复色面积占皮损面积≥75%这一结局指标，这与Chen等[23]的研究不同点之一，结果显示308 nm准分子激光联合PRP仍优于单用前者，显示出联合治疗的优越性。在安全性方面，本文采用系统综述的方式，较Chen等[23]的研究对不良事件进行了更加详细的描述，从而使对相关研究感兴趣的学者易于理解。308 nm准分子激光联合PRP具有良好的耐受性，4项研究中无严重不良反应发生。Ejjiyar等[24]报道1例女性患者在第三次注射PRP后出现了Koebner现象，但我们所纳入的4项研究中无Koebner现象。注射部位的疼痛、瘀点是主要的不良反应，停止注射后一般可缓解。308 nm准分子激光常见有红斑、水疱、疼痛等不良反应，大多较为轻微、短暂，且一般能自行或经相应处理后缓解。此外，Khattab等[10]及Deng等[18]的研究中，患者使用10分视觉模拟量表对他们的满意度进行评分，研究显示，308 nm准分子激光联合PRP患者的满意度更高。乐细高[11]探讨了治疗结束后1年白癜风的复发率，联合治疗组低于单用激光组。从疗效、患者满意度、复发率等多个方面的比较可以看出，联合PRP较单用308 nm准分子激光更有优势。李嘉等[17]进一步分析了联合治疗组中不同部位的治疗效果，各部位有效率从高到低为躯干>面颈>四肢>肢端。本文通过Egger检验进行发表偏倚分析，结果显示无发表偏倚。

本文纳入的文献数量及所涉及的研究人数均相对较少，每项研究的参与者亦相对较少，故需要更大规模的、多中心的试验来研究联合治疗的有效性和安全性。本文所纳入的研究中有1项非随机对照试验，研究质量差，尽管我们已进行敏感性分析，将非随机对照研究剔除后，剩余3项研究进行合并分析的研究结果仍具有统计学意义[OR=3.51，95%CI(1.84～6.70)]，但仍需要更多高质量的随机双盲对照试验印证本文所得出的结论。尽管本研究有一定的局限性，但仍可为临床上应用308 nm准分子激光联合PRP治疗白癜风提供一定的参考依据。