205例HIV阴性梅毒患者脑脊液白蛋白商数及IgG指数分析

郭 泽 汤华阳 王再兴 林 达 李 卉 陈 越 赵 煦 杨 森

1安徽医科大学第一附属医院皮肤性病科，合肥，230022；2安徽医科大学，合肥，230000

梅毒(syphilis)是苍白螺旋体所引起的一种性传播疾病，几乎可侵犯全身各器官，并产生多种多样的症状和体征。神经梅毒(neurosyphilis)则是苍白螺旋体侵犯中枢神经系统导致的脑膜、脑、血管或脊髓等部位病变，可产生各种精神神经系统症状[1]。目前神经梅毒的诊断尚无金标准，按照目前使用较广泛的诊断标准，会存在脑脊液TPPA阳性，可确诊神经梅毒，但TRUST阴性的患者，对于这部分患者的诊断及治疗仍存在争议。脑脊液白蛋白商数(Albumin quotient, QALB)可反映血脑屏障完整性[2]，IgG指数可用于提示脑脊液特异IgG抗体是否在鞘内产生，两者对中枢神经系统感染性疾病的诊断有辅助意义[3，4]。但目前针对亚洲人群的白蛋白商数及IgG指数相关研究尚少见报道。为提高神经梅毒的诊断效率，为疾病的防控、临床诊断与治疗提供理论依据，本文对205例梅毒住院患者的脑脊液改变进行回顾性分析，报道如下。

1 材料和方法

1.1 临床资料 本研究收集2017年1月至2020年8月安徽医科大学第一附属医院皮肤性病科梅毒住院患者205例。神经梅毒的诊断标准参考2020年中国疾病控制中心梅毒诊疗指南[5]：①有梅毒感染证据，即血清梅毒螺旋体明胶凝集试验(TPPA)阳性，血清甲苯胺红不加热血清试验(TRUST)阳性，且脑脊液TPPA阳性；②脑脊液TRUST阳性；③脑脊液TRUST阴性，但脑脊液白细 胞计数≥5×106/L和/或脑脊液蛋白定量>0.5 g/L，且无引起异常的其他原因；符合①同时具备②或③即可诊断神经梅毒。所有患者血清HIV抗体均为阴性，脑脊液墨汁染色、抗酸染色均阴性，并排除精神类疾病家族史。

1.2 方法 本研究将205例梅毒患者根据脑脊液检查结果分为非神经梅毒组和神经梅毒组，其中神经梅毒组根据脑脊液TRUST结果分为TRUST阳性组和阴性组。所有患者均行血清TPPA、TRUST及免疫球蛋白检查以及脑脊液常规、生化、IgG、白蛋白、TPPA及TRUST检查，比较白蛋白商数及IgG指数在组间差异及诊断的敏感性及特异性等。白蛋白商数计算公式为：CSF白蛋白(mg/L)×103/血清白蛋白(g/L)，白蛋白商数增高提示脑脊液球蛋白含量增高，大于8.0则认为血脑屏障可能受损，可见于神经梅毒患者[2,4]。脑脊液IgG指数计算公式为：[CSF-IgG(mg/L)/血清IgG(mg/L)]/[CSF白蛋白(mg/L)/血清白蛋白(mg/L)]，指数超过0.7，表示由中枢神经系统合成IgG抗体[6,7]。以白蛋白商数8.0及IgG指数0.7为界,将非神经梅毒组分为真阴性(true negative，TN)：白蛋白商数≤8.0/IgG指数<0.7和假阴性(false negative，FN)：白蛋白商数>8.0/IgG指数≥0.7；将神经梅毒组分为真阳性(true positive，TP)：白蛋白商数>8.0/IgG指数≥0.7和假阳性(false positive，FP)：白蛋白商数≤8.0/IgG指数<0.7)。敏感性=TP/TP+FN；特异性=TN/TN+FP；阳性预测值=TP/TP+FP；阴性预测值=TN/FN+TN；诊断效率=(TP+TN)/(TP+FP+TN+FN)。

2 结果

2.1 人口学特征 205例梅毒患者根据脑脊液检查结果分为非神经梅毒组和神经梅毒组，其中124例非神经梅毒，其中男性患者32例，女性患者92例，平均年龄(35.50±12.39)岁。81例神经梅毒确诊患者(49例TRUST阴性，32例TRUST阳性)，其中男性47例，女性34例，平均年龄(48.41±11.44)岁。神经梅毒组平均年龄显著高于非神经梅毒组(P<0.001，t=-7.46)。神经梅毒组中男性患者比例58.02%显著高于非神经梅毒组中男性患者比例25.80%(P<0.001，χ2=25.82，OR=0.21)。

2.2 脑脊液检查结果 非神经梅毒组脑脊液总蛋白含量均<0.5 g/L，平均值(0.36±0.17)g/L。脑脊液白细胞数均<5.0×106/L，中位数为2×106/L。

神经梅毒组患者脑脊液TPPA均为阳性，TRUST阳性患者32例(39.51%)，TRUST滴度范围1∶1～1∶8，中位数为1∶2。脑脊液总蛋白含量平均值(0.65±0.85)g/L，蛋白含量>0.5 g/L共53例(65.43%)，≤0.5g/L共28例(34.57%)。脑脊液白细胞数中位数为7×106/L，脑脊液白细胞数≥5×106/L共35例(43.21%)，脑脊液白细胞数<5×106/L共46例(56.79%)。

神经梅毒组脑脊液蛋白含量[(0.65±0.85)g/L]显著高于非神经梅毒组[(0.36±0.17)g/L](P<0.01，t=-3.64)；神经梅毒组脑脊液白细胞含量中位数为7×106/L，显著高于非神经梅毒组中位数2×106/L(P<0.001，Z=4.23)，见表1。

2.3 白蛋白商数 非神经梅毒组白蛋白商数均值为(4.63±2.03)。非神经梅毒组中白蛋白商数>8.0有8例(6.45%)，≤8.0有116例(93.54%)，见表1。

神经梅毒组白蛋白商数均值为(6.98±3.80)，其中TRUST阴性患者均值为(6.80±3.63)，TRUST阳性患者均值为(7.25±4.09)。其中白蛋白商数>8.0有22例(27.16%)，≤8.0有59例(72.84%)。TRUST阴性患者中白蛋白商数>8.0有13例(44.90%)，TRUST阳性患者中白蛋白商数>8.0有9例(28.12%)，见表1，2。

神经梅毒组白蛋白商数均值(6.98±3.80)显著高于非神经梅毒组白蛋白商数均值(4.63±2.03)(P<0.001，t=-5.66)，见表1；神经梅毒组中，白蛋白商数在脑脊液TRUST阴性(6.80±3.63)和TRUST阳性(7.25±4.09)的神经梅毒患者之间的差异无统计学意义(P=0.61，t=-0.51)；白蛋白商数>8.0检出率在脑脊液TRUST阴性(44.90%)和TRUST阳性(28.12%)的神经梅毒患者之间无显著差异(P=0.87，χ2=0.025，OR=0.92)，见表2。

以2020中国疾病控制中心梅毒诊疗指南作为神经梅毒的诊断标准，白蛋白商数在神经梅毒诊断方面，敏感性为73.33%，特异性66.29%，阳性预测值27.16%，阴性预测值93.55%,诊断效率67.32%。见表3。

表1 205例梅毒患者的人口特征和实验室检查结果

表2 81例神经梅毒白蛋白商数及IgG指数分析

表3 白蛋白商数敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值及诊断效率

2.4 脑脊液IgG指数 非神经梅毒组脑脊液IgG指数均值为(0.67±0.48)。以IgG指数0.7为标准，非神经梅毒组中IgG指数≥0.7有40例(32.26%)，这40例患者中脑脊液总蛋白含量>0.5 g/L共3例(7.50%)，脑脊液白细胞数≥5共7例(17.50%)。这40例患者眼部检查、头颅MRI、心脏彩超及四肢长骨摄片等均未见梅毒特异性损害，双侧脑干听觉诱发电位均未见明显异常，见表1。

神经梅毒组脑脊液IgG指数均值为(1.51±1.16)，其中TRUST阴性患者均值为(1.10±0.84)，TRUST阳性患者均值为(2.14±1.31)。神经梅毒组中IgG指数≥0.7有59例(72.84%)，IgG指数<0.7的22例神经梅毒患者脑脊液总蛋白含量≤0.5g/L共9例(40.91%)，脑脊液白细胞数≤5共16例(72.73%)。这些患者均为无症状神经梅毒，眼部检查、头颅MRI、心脏彩超及四肢长骨摄片等均未见梅毒特异性损害，其中2例脑干听觉诱发电位示存在异常伴听力下降。TRUST阴性组中IgG指数≥0.7有30例(61.22%)，TRUST阳性组中IgG指数≥0.7有29例(90.63%)，见表1，2，3。

神经梅毒组脑脊液IgG指数均值(1.51±1.16)显著高于非神经梅毒组(0.67±0.48)，差异有统计学意义(P<0.001，t=-6.15)，见表1。神经梅毒组中，脑脊液TRUST阳性患者IgG指数均值(2.14±1.31)显著高于TRUST阴性患者(1.10±0.84)(P<0.001，t=-3.96)；IgG指数≥0.7检出率在脑脊液TRUST阳性的神经梅毒患者为90.63%，显著高于脑脊液TRUST阴性的神经梅毒患者61.22%，差异有统计学意义(P<0.01，OR=0.16)，见表2。

以2020中国疾病控制中心梅毒诊疗指南作为神经梅毒的诊断标准，IgG指数在神经梅毒诊断方面，敏感性为59.60%，特异性79.25%，阳性预测值72.84%，阴性预测值67.74%,诊断效率69.76%，见表4。

表4 IgG指数敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值及诊断效率

3 讨论

神经梅毒是一种可以引起神经组织和血管病变的慢性中枢神经系统疾病，可在初次感染后5～10年发病[8]。约13.5%～30%未经治疗的梅毒患者最终进展为神经梅毒[8,9]。目前神经梅毒的诊断尚无金标准，结合国内目前临床检验现状，需综合考虑梅毒血清学结果、CSF白细胞计数、蛋白含量以及CSF TPPA/VDRL结果。CSF白细胞计数和蛋白含量变化并非梅毒特异性，而高度特异性的VDRL试验开展较少，主要以梅毒血清甲苯胺红不需加热血清试验替代，近年有研究证实CSF血清甲苯胺红不需加热血清试验同样可用于神经梅毒的诊断并已纳入神经梅毒诊断标准[10,11]，故本文亦采用TRUST方法检测CSF。

既往研究证实脑脊液白细胞计数与病情活动性密切相关，可作为观察治疗疗效的敏感指标[12,13],本研究结果亦显示神经梅毒组脑脊液白细胞含量中位数显著高于非神经梅毒组。脑脊液蛋白质含量增高是血脑屏障功能障碍的标志[14]，脑脊液球蛋白与白蛋白的比例变化称作白蛋白商数，白蛋白商数增高提示脑脊液球蛋白含量增高，一般认为>8.0则提示血脑屏障可能受损，可见于神经梅毒患者[2,4]。本文研究结果证实神经梅毒组脑脊液白蛋白商数较非神经梅毒组明显升高，两组相比有统计学意义(P<0.001),脑脊液TRUST阳性的神经梅毒组中白蛋白商数>8.0的阳性检出率更高，但总体而言在神经梅毒组中只有30%左右患者白蛋白商数>8.0。这一方面可能与患者中枢神经系统受损严重程度不同相关；另一方面可能与梅毒感染中枢神经系统的机制有关，目前有研究证实梅毒螺旋体可能通过脑膜淋巴管诱发免疫反应，而不一定完全通过血脑屏障入侵中枢神经系统[15]。

IgG指数是鞘内合成IgG的指标，在TRUST实验结果阴性，又怀疑患者为神经梅毒时，可以用CSF-IgG指数来检测抗螺旋体抗体是来自血液还是中枢神经系统所合成，一般认为指数超过0.7，表示中枢神经系统合成IgG抗体。我们的研究证实神经梅毒组IgG指数显著高于非神经梅毒组，与国内既往报道的亚洲人群梅毒患者相关数据吻合[16,17]。对神经梅毒组患者进一步分析发现脑脊液TRUST阳性组患者脑脊液IgG指数明显高于脑脊液TRUST阴性组，由于脑脊液TRUST阳性常被认为是神经系统存在活动性梅毒感染的表现[18,19]，可见IgG指数可作为活动性神经梅毒的辅助诊断及预测指标。神经梅毒TRUST阴性组中，19例的患者IgG指数<0.7，其中13例白蛋白商数<8.0，提示IgG并非来源于鞘内，血脑屏障完整。此外本研究结果证实IgG指数用于神经梅毒诊断特异性较高，与既往报道略有不同，考虑为既往报道中采用VDRL作为神经梅毒诊断金标准，VDRL实验本身敏感性较低，阳性病例数少，故而对结果评判有影响[17]。

综上所述，通过对205例梅毒患者的外周血及脑脊液检查结果分析，神经梅毒患者脑脊液中白细胞及蛋白含量、白蛋白商数及IgG指数较非神经梅毒组明显升高；白蛋白商数用于神经梅毒诊断阴性预测值较高，IgG指数用于神经梅毒诊断特异性较高，白蛋白商数和IgG指数可作为神经梅毒诊断的辅助手段。