升降散合小陷胸汤加减辨治痰热瘀阻证糖调节受损的疗效

金哲 梅兰

摘要 目的：觀察升降散合小陷胸汤加减辨治痰热瘀阻证糖调节受损的疗效，初步分析其起效原因。方法：选取2017年6月至2019年6月辽宁中医药大学附属第二医院收治的老年糖调节受损患者84例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组42例。2组患者均给予生活方式干预等常规措施，对照组患者在此基础上加用盐酸二甲双胍片口服，观察组在常规措施基础上加用升降散合小陷胸汤加减治疗。比较治疗前后患者体质量指数（BMI）、糖脂代谢指标、中医证候积分、胰岛素抵抗情况变化，检测血清中脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（A-FABP）、脂联素（ADPN）、白细胞介素-18（IL-18）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。结果：1）治疗后，观察组患者的BMI、糖脂代谢指标改善较对照组明显，BMI、HbAlc、2 h PBG、FPBG、TC、TG水平均显著低于对照组（P<0.05）;2）治疗后，观察组患者的中医证候积分与对照组比较显著降低（P<0.05）;3）治疗后，观察组患者的2 hINS、FINS、HOMA-IR与对照组比较显著降低，HOMA-β则与对照组比较显著升高（P<0.05）;4）治疗后，观察组患者的血清中A-FABP、IL-18、TNF-α水平显著低于对照组，ADPN水平显著高于对照组（P<0.05）;5）观察组的有效率94.87%（37/39），较对照组的有效率80.00%（32/40）明显升高，差异有统计学意义（χ2=3.950，P<0.05）。结论：升降散合小陷胸汤加减利于改善糖调节受损患者临床症状，调节糖脂代谢，减轻胰岛素抵抗，保护胰岛B细胞功能，初步分析原因可能与下调血清中A-FABP、IL-18、TNF-α表达、升高ADPN水平有关，值得临床推广。

关键词 糖调节受损;痰热瘀阻证;升降散;小陷胸汤;脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白;脂联素;炎症介质;临床研究

Therapeutic Effect of Shengjiang Powder and Xiaoxianxiong Decoction in the Treatment of Patients with Impaired Regulation of Phlegm Heat Stasis Syndrome

JIN Zhe，MEI Lan

（Diabetes Department，the Second Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang 110003，China）

Abstract Objective：To observe the effect of Shengjiang Powder and Xiaoxianxiong Decoction in the treatment patients with impaired glucose regulation of phlegm heat stasis syndrome and to preliminarily analyze the cause of its effect.Methods：A total of 84 elderly patients with impaired glucose regulation admitted to he Second Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine were divided into an observation group and a control group according to the random number table method，with 42 patients in each group.Patients in both groups were given routine measures such as lifestyle intervention.Patients in the control group were given metformin hydrochloride orally on the basis of this，and patients in the observation group were given Shengjiang Powder and Xiaoxianxiong Decoction on the basis of conventional measures.The changes of BMI，glucose and lipid metabolism index，TCM syndrome score and insulin resistance were compared before and after treatment.The serum levels of A-FABP，ADPN，IL-18 and TNF-αwere detected.Results：1） After treatment，the BMI，glucose and lipid metabolism indexes of the observation group improved significantly compared with the control group，and the levels of BMI，HbAlc，2 h PBG，FPBG，TC and TG were significantly lower than those of the control group （P<0.05）.2） After treatment，the TCM syndrome score of the observation group was significantly lower than that of the control group （P<0.05）.3） After treatment，2 hINS，FINS，HOMA-IR in the observation group were significantly lower than those in the control group，while HOMA-β were significantly higher than those in the control group （P<0.05）.4） After treatment，the serum levels of A-FABP，IL-18 and TNF-α in the observation group were significantly lower than those in the control group，and the levels of ADPN were significantly higher than those in the control group （P<0.05）.5） The effective rate of the observation group was 94.87% （37/39），which was significantly higher than that of the control group 80.00% （32/40），and the difference was statistically significant （χ2=3.950，P<0.05）.Conclusion：Shengjiang Powder combined with Xiaoxianxiong Decoction beneficial to improve the clinical symptoms of patients with impaired glucose regulation，regulate glucose and lipid metabolism，reduce insulin resistance，and protect the function of pancreatic islet cells.The preliminary analysis may be related to down-regulating the expression of A-FAB，IL-18，TNF-αin serum，and increasing the level of ADPN，which is worthy of clinical promotion.

Keywords Impaired glucose regulation; Phlegm heat stasis syndrome; Shengjiang Powder; Xiaoxianxiong Decoction; Fatty acid-binding protein; Adiponectin; Inflammatory factors; Clinical research

中圖分类号：R255.4;R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.04.019

糖调节受损（Impaired Glucose Regulation，IGR）表现为一种糖调节失衡，经血浆葡萄糖测定值显示多介于正常血糖与糖尿病之间，是2型糖尿病（T2DM）的主要危险因素[1]，可见空腹血糖受损（Impaired Fasting Glucose，IFG）和糖耐量受损（Impaired Glucose Tolerance，IGT）2种状态独现或并存。因大多患者无明显临床症状，故易于被忽视。目前，该病的发病机制尚未明确，普遍认为与胰岛素抵抗、B细胞功能受损、炎症反应密切相关[2]。现代医学临床为延缓或阻断患者向糖尿病进展的趋势，主要以生活方式干预为主，适当给予改善胰岛素抵抗、保护胰岛B细胞的分泌功能等干预措施，但尚无理想的干预药物[3]，因此，探求有效的干预IGR方式对于降低IGR进展为2型糖尿病的风险、提升转归的概率具有重要意义。临床研究发现，中医药用于糖尿病的早期治疗，在改善IGR患者临床症状和体征、调节糖脂代谢、改善胰岛素功能和相关炎症介质水平方面有独特优势[4]。中医将IGR归属于“脾瘅”范畴，多年临床实践发现，内热是其主要病机。结合其病机特点，我们重点观察升降散合小陷胸汤加减治疗IGR的效果，并对可能的起效原因进行初步探讨，旨在为IGR的防治提供新思路。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年6月至2019年6月辽宁中医药大学附属第二医院收治的老年糖调节受损患者84例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为观察组和对照组，每组42例。观察组治疗过程中脱落3例;对照组治疗过程中脱落2例，2组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究经我院医学伦理委员会批准（伦理审批号：20170518）。

1.2 诊断标准 中医诊断参照《糖尿病前期中医诊疗标准》[5]中的相关标准进行辨证。主证：1）形体肥胖;2）口臭或口干苦或口黏;3）大便干结或黏腻不爽;4）胸胁胀满;次证：1）头晕昏沉;2）乏力倦怠;3）小便黄;4）痰多;5）纳差食少，舌质淡，苔黄厚腻，脉弦滑。主证4项、舌脉必备，结合其余次证中任一项即可诊断为痰热瘀阻证。

西医诊断符合《中国2型糖尿病防治指南》[6]中IGR的诊断标准确诊，包含空腹血糖受损（IFG）和糖耐量减低（IGT），IFG：口服葡萄糖耐量试验（OGTT）服糖后2 h血糖（2 hours Postprandial Blood glucose，2 h PBG）不足7.8 mmol/L，且空腹血糖（Fasting Blood-glucose，FPBG）介于6.1～7.0 mmol/L之间;IGT：2 h PBG介于7.8～11.1 mmol/L之间，且FPBG不足7.0 mmol/L。

1.3 纳入标准 1）患者年龄30～60岁，临床资料完整;2）符合上述诊断标准;3）3个月内未参加过其他药物试验者;4）认知功能正常、无交流障碍，可连续口服中药并能定期检查者;5）患者及家属签署知情同意书，经过培训参与本研究。

1.4 排除标准 1）经临床辨证为其他中医证型者;2）合并严重心肺、肝肾器质性病变、各种严重急慢性疾病、免疫系统、血液系统疾患者;3）肿瘤患者;4）严重心脑血管疾病未有效控制者;5）妊娠期及哺乳期女性;6）已确诊为糖尿病者;7）近期有相关治疗可能影响研究结果判定者。

1.5 脱落与剔除标准 1）临床资料不全者;2）失访者;3）自然脱落者;4）治疗过程中出现严重不良事件退出者。

1.6 治疗方法 2组患者均嘱控制体质量，规律饮食起居，适当运动，限酒，清淡饮食，对血糖进行自我监测。

对照组给予盐酸二甲双胍片（北京京丰制药集团有限公司，国药准字H11021518）口服，0.5 g/次，2次/d，每次进餐时服用，4周为1个疗程，连续治疗3个疗程。

观察组在对照组基础上给予升降散合小陷胸汤加减方治疗。处方如下：蝉蜕4 g，白僵蚕、瓜蒌、黄精各12 g，姜黄、胆南星、陈皮各8 g，大黄、黄连、炙甘草各6 g，法半夏、枳实、绞股蓝、玄参、荔枝核、生山楂、葛根、泽泻各15 g，白茯苓30 g。随症加减，烦热甚者加入淡豆豉15 g，牡丹皮9 g;湿浊甚者，加入苍术15 g;瘀血者加桃仁15 g;眠差者加入远志15 g;每日1剂，水煎后分早晚2次分服，4周为1个疗程，连续治疗3个疗程。

1.7 观察指标 1）治疗前后采集空腹静脉血，用全自动生化仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，型号：BS-240）监测体质量指数（BMI）、糖脂代谢指标变化，主要包括糖化血红蛋白（HbA1C）、餐后2 h血糖（2 h PBG）、空腹血糖（FPBG）、血脂总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）;HbA1c采用高效液相色谱法测定，2 h PBG、FPBG采用葡萄糖氧化酶法测定，TC、TG采用酶化学法测定;2）参照《中药新药临床研究指导原则》[7]中所载中医证候量化表制定口干苦、大便干结、胸胁胀满、头晕昏沉、乏力倦怠等主要症状的评分标准，分为无（0分）、轻（1分）、中（2分）、重（3分）4级，计算总分，评分越高，症状越严重;3）治疗前后采用放射免疫法测定餐后2 h胰岛素（2 h INS）、空腹胰岛素（FINS）含量，计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=FINS×FPBG/22.5，计算胰岛B细胞功能指数（HOMA-β）=（20×FINS）/（FPBG-3.5）;4）治疗前后采用酶联免疫吸附试验法（ELISA）法检测血清中脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（Adipocyte Fatty Acid-binding Protein，A-FABP）、脂联素（Adiponectin，ADPN）、白细胞介素-18（Interleukin-18，IL-18）、肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）水平，试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司，操作严格按照说明书进行。

1.8 疗效判定标准 IGR疗效标准的参照《中药新药临床研究指导原则》[7]中的有关糖尿病的疗效评价标准制定。显效：2 h PBG、FPBG明显降低，中医证候积分减分率[（治疗前总分-治疗后总分）/治疗前总分×100%]介于70%～90%，HOMA-IR明显降低;有效：2 h PBG、FPBG有所降低，中医证候积分减分率介于30%～70%之间，HOMA-IR有所下降;无效：各方面无明显变化，中医证候积分减分率不足30%。总有效率=（显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.9 统计学方法 采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析，计数资料采用χ2检验;计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后BMI、糖脂代谢指标比较   治疗后，观察组患者的BMI、糖脂代谢指标改善较对照组明显，BMI、HbAlc、2 h PBG、FPBG、TC、TG水平均显著低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.2 2组患者中医证候积分比较 治疗后，观察组患者的中医证候积分与对照组比较显著降低（P<0.05）。见表3。

2.3 2组患者治疗前后胰岛素抵抗情况比较 治疗后，观察组患者的2 hINS、FINS、HOMA-IR与对照组比较显著降低，HOMA-β则与对照组比较显著升高（P<0.05）。见表4。

2.4 2组患者血清中A-FABP、ADPN、IL-18、TNF-α水平比较 治疗后，观察组患者的血清中A-FABP、IL-18、TNF-α水平显著低于对照组，ADPN水平显著高于对照组（P<0.05）。见表5。

2.5 2组患者临床治疗效果比较 观察组的有效率94.87%（37/39），较对照组的有效率80.00%（32/40）明显升高，差异有统计学意义（χ2=3.950，P<0.05）。见表6。

3 讨论

糖调节受损是糖尿病前期阶段，临床上患者以糖类、脂类、胰岛素代谢紊乱以及氧化应激亢进等为主要病理特征[8]。作为已出现代谢异常并有可能向糖尿病发展的中间阶段，该病的早期干预是预防糖尿病及相关并发症的关键。正确的生活方式干预可在一定程度上延缓IGR患者向糖尿病的进展速度，但效果不甚理想[9]。二甲双胍药物等可一定程度上控制血糖、改善胰岛素代谢，但久用之存在一定的经济负担，患者依从性降低，还可能一定程度导致刺激胃肠道，甚至伤及患者肝肾功能，且药物剂量尚未达到共识[10]，应用效果欠佳。近年来，中医药被报道在延缓或阻断IGR患者向糖尿病进展方面优势明显。

中医无IGR病名，临床多根据其表现而归属于“脾瘅”范畴，与肺、脾、肾功能密切相关，但根源在于脾胃不健运。《圣济总录》中有云：“嗜食肥甘，令人内热而中满，久之转为渴。”患者多因久经熬夜、过食肥甘、过度思虑、情志不畅、久坐少动等致脾虚健运不及，升清降浊失司，浊毒内蕴，痰浊内生，痰瘀互结，蕴久化热而发[11]。可见，脾虚失司为发病之本，痰浊、湿热、瘀血为标。治疗须重视脾虚浊瘀蕴阻、升降失序的病机特点，本组方中所用升降散载于《伤寒瘟疫条辨》，重视运转枢机;小陷胸汤是《伤寒论》中清热化痰、宽胸散结的经典方剂，善治痰热互结之证。二者加减方中蝉蜕走气分，质轻主升，功可祛风清热;白僵蚕味辛气薄，功可祛风化痰，与蝉蜕配伍可升阳中之清阳;姜黄理血中之气，利肝胆而散郁结;大黄苦寒，深入血分，善走下焦，可上下通行，清热泻火;黄连苦寒沉降，下气燥湿;半夏味辛性温，可助脾气上升，功可燥湿化痰;黄连、半夏辛开苦降，使脾升胃降;瓜蒌清热通便;枳实降气导滞，消痰除痞;胆南星清热化痰;白茯苓燥湿化痰;绞股蓝解毒祛痰;玄参养阴清热;黄精益气养阴、补脾生津;荔枝核行气散结;生山楂健胃消食、化瘀降脂;葛根主升，可滋补阴液、益气养阴;泽泻泄浊降脂;陈皮健脾化痰;炙甘草健脾和中、调和诸药。全方升降并调，共奏健脾理气、清热化痰、化瘀消浊之功。现代药理研究发现，升降散抑制大鼠炎症反应状态，增加胰岛素利用率，降低血糖，从而减轻IR[12];小陷胸汤能明显改善糖尿病前期痰湿蕴热质患者的胰岛素抵抗指数，保护B细胞功能，有效地的控制血糖，达到逆转和阻止疾病发展的作用[13]。另外，小陷胸汤可能通过参与降糖、抗炎反应、抑制炎症介质分泌、阻断胰高血糖素信號通路、降低氧化应激、提高胰岛素敏感性等途径发挥治疗糖尿病的作用[14]。就单味药物药理作用而言，姜黄素可以显著改善代谢综合征患者的糖、脂代谢，延缓病情发展[15];黄连素可改善大鼠的胰岛素抵抗的状态，降低患者血清炎症介质水平，一定程度上改善糖脂代谢紊乱[16];绞股蓝总皂苷能够显著改小鼠糖脂代谢水平[17];玄参多糖可能通过调控肝胰岛素信号通路而改善大鼠的糖脂代谢[18];荔枝核皂苷能通过激活相关信号通路、促进基因表达而发挥改善糖脂代谢和增强抗氧化应激作用[19]。本研究结果发现，观察组患者预防糖尿病的重要靶标BMI、糖脂代谢指标改善更明显，这说明，升降散合小陷胸汤加减方在降低IGR患者体质量、控制血糖、改善脂质代谢等方面较常规疗法效果更好，具有多个环节的综合调节作用。

诸多临床研究证实，IGR患者多合并有胰岛素抵抗，胰岛素抵抗与IL-18、TNF-α等炎症介质密切相关，是2型糖尿病发病的病理生理学基础和中心环节[20]。为深入分析观察组起效的机制，本文重点分析了A-FABP、ADPN及IL-18、TNF-α等炎症介质变化。A-FABP与糖尿病等疾病密切相关，是联系胰岛素信号传导和炎症反应的关键因子，可对胰岛素敏感性进行调节，且与多种代谢性疾病存在密切相关性[21]。ADPN具有调节内分泌代谢、改善胰岛素敏感性的作用;临床研究发现，IL-18是与胰岛素抵抗有关的炎症介质之一，是糖脂代谢紊乱的预测指标，可通过减少葡萄糖的转运、削弱胰岛素的信号传导、增加其他炎症介质的产生参与2型糖尿病的发生和发展，可用于糖尿病的预防、治疗及预后评估。本研究发现，IGR患者血清IL-18水平增高，证实随着胰岛素抵抗的逐渐加重，血糖升高会增加可溶性糖基化产物、脂质过氧化产物的产生，会诱导IL-18表达的重要转录因子，从而升高血清中IL-18水平，与裴晓艳等[22]报道结果一致。故临床上提倡考虑将降低血清中IL-18水平作为IGR的治疗靶点，以减轻胰岛B细胞功能损伤，从而延缓疾病进展。本研究治疗后，观察组患者2 hINS、FINS、HOMA-IR及血清中A-FABP、IL-18、TNF-α水平降低更明显，HOMA-β及血清中ADPN水平则升高更明显，这说明，升降散合小陷胸汤加减方更利于改善IGR患者的胰岛素敏感性和胰岛B细胞功能，推断原因可能与调控血清中A-FABP、ADPN、IL-18、TNF-α水平有关，从而更利于阻断、逆转疾病进程。

综上所述，升降散合小陷胸汤加减方符合IGR患者“痰热瘀阻”的病机特点，在改善糖调节受损患者临床症状、调节糖脂代谢、减轻胰岛素抵抗、保护胰岛B细胞功能方面有理想效果，初步分析原因可能与调控血清中A-FABP、ADPN、IL-18、TNF-α表达有关，但因样本量限制，药物的远期疗效尚不明确，后期需加强随访进一步探究。

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（2020-04-26收稿 责任编辑：苍宁）