紫龙金片联合含铂类化疗方案治疗非小细胞肺癌Meta分析

蔡秋晗 张婵婵 仇雅朋 贺云杰 吕萌 侯建松 郭秋香

摘要 目的：系統评价紫龙金片联合含铂类化疗方案治疗非小细胞肺癌患者的有效性及安全性。方法：检索中国生物医学文献数据库（CBM），国家知识基础设施数据库（简称中国知网，China National Knowledge Infrastructure，CNKI） ，中文科技期刊数据库（简称维普资讯，Chinese Citation Database，CCD） ，中国学术期刊数据库（简称万方数据库，China Science Periodical Database，CSPD） ，PubMed，EMbase，CochraneLibrary，检索时限均从建库至2018年12月。按照纳排标准筛选文献，对纳入文献进行信息提取，使用Revman进行统计分析。结果：共纳入12项研究。与对照组比较，紫龙金片联合含铂类化疗方案可提高实体瘤稳定率（OR=1.91，95%CI为1.02～3.58，P=0.04），优化患者生命质量（OR=8.21，95%CI为3.24～20.78，P<0.000 01），改善中医证候（OR=246.16，95%CI为70.10～864.39，P<0.000 01），增强NK细胞活性（MD=8.38，95%CI为6.56～10.19，P<0.000 01），提高T淋巴细胞亚群水平;与对照组比较，观察组消化系统（OR=0.43，95%CI为0.29～0.65，P<0.000 1）、血液系统（OR=0.38，95%CI为0.27～0.54，P<0.000 1）、肝肾功能损伤（OR=0.40，95%CI为0.19～0.87，P=0.02）的不良反应发生率较低，且差异均有统计学意义。结论：紫龙金片联合含铂类化疗方案治疗非小细胞肺癌患者具有较好的辅助治疗作用，可提高患者生命质量，改善免疫功能，临床治疗安全性较好。

关键词 紫龙金片;铂类化疗方案;非小细胞肺癌;随机对照试验;Meta分析;系统评价;疗效;安全性

Zilongjin Tablet Combined with Platinum Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer：a Meta-Analysis

CAI Qiuhan1，ZHANG Chanchan1，QIU Yapeng1，HE Yunjie2，LYU Meng2，HOU Jiansong2，GUO Qiuxiang3

（1 First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China; 2 Longshunrong Pharmaceutical Factory of Tianjin Zhongxin Pharmaceutical Group co.LTD，Tianjin 300193，China; 3 Beijing Tianzhili Pharmaceutical Technology Development co.LTD，Beijing 100020，China）

Abstract Objective：To systematically review the efficacy and safety of Zilongjin Tablet combined with platinum chemotherapy in NSCLC.Methods：Literature was retrieved in CNKI，Wanfang Data，VIP，CBM，Pubmed，Embase and Cochrane library.The search time was up to December 2018.Literature was screened according to inclusion criteria，and available information included was extracted.Meta-analysis was performed by Revman 5.3.Results：A total of 12 studies were included.Compared with the control group，Zilongjin Tablets combined with platinum-containing chemotherapy can increase the stable rate of solid tumors [OR=1.91，95%CI（1.02～3.58），P=0.04]，improve the quality of life [OR=8.21，95%CI（3.24～20.78），P<0.000 01]，relieve TCM syndrome [OR=246.16，95%CI（70.10～864.39），P<0.000 01]，promote activity of NK cells [MD=8.38，95%CI（6.56～10.19）P<0.000 01] and improve T lymphocyte subpopulation level.Compared with the control group，digestive system in the test group [OR=0.43，95% CI（0.29～0.65），P<0.000 1]，blood system [OR=0.38，95%CI（0.27～0.54，P<0.000 1] and hepatic and renal function [OR=0.40，95% CI（0.19～0.87），P=0.02].The incidence of adverse reactions of those was low and all are statistically significant.Conclusion：Zilongjin Tablet has better efficacy and safety when used as adjuvant therapy combine with platinum chemotherapy on treating non-small cell lung cancer.It can improve the quality of life of patients，improve the immune function，and have better clinical treatment safety.

Keywords Zilongjin Tablet; Platinum chemotherapy; NSCLC; Randomized controlled trial，Meta-analysis; Systematic review; Efficacy; Safety

中图分类号：R289.5;R734.3文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.04.017

肺癌是我国常见的恶性肿瘤，占每年新增的癌症病例的18.74%，其发病隐匿，早期症状不明显，初诊即为晚期者占80%，致死率高，约占全世界癌症死亡人数的1/3且近年来有上升趋势，确诊患者5年生存率低于15%[1-3]。按病理类型可分为非小细胞肺癌（Non-small Cell Lung Cancer，NSCLC）和小细胞肺癌，前者占肺癌总数的80%，又可分为腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌[4]。化疗是治疗NSCLC中晚期手术、放疗效果不佳者的重要治疗手段。对于不可切除类NSCLC，铂类是目前较为推荐的化疗用药，以其为主的联合化疗是临床最常用的主要化疗方案[5-6]，可与铂类药物连用的药物有紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、培美曲塞等[4]。大多数患者在化疗初期对化疗药物敏感，但随着细胞增殖速度加快，机体常对化疗药物敏感性下降，肿瘤体积增大导致复发，化疗药物易产生不良反应，常见消化道症状、骨髓抑制等。中医药具有良好抑制化疗不良反应、提高机体免疫力等效果，常与化疗方案联合使用，在恶性肿瘤的治疗中发挥着越来越重要的作用[7-9]。

紫龙金片，原名白龙片，由黄芪、当归、白英、龙葵、丹参、半枝莲、蛇毒、郁金组成，具有益气养血、清热解毒、理气化瘀之功效，临床常用于原发性肺癌气血两虚证化疗患者。本品动物实验及前期临床研究，均提示紫龙金片治疗恶性肿瘤具有一定疗效，为客观、全面地评价紫龙金片联合含铂类化疗方案治疗NSCLC的有效性和安全性，现进行系统评价[10-15]。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索中国生物医学文献数据库（CBM），国家知识基础设施数据库（简称中国知网，China National Knowledge Infrastructure，CNKI） ，中文科技期刊数据库（简称维普资讯，Chinese Citation Database，CCD） ，中国学术期刊数据库（简称万方数据库，China Science Periodical Database，CSPD） ，PubMed，EMbase，CochraneLibrary，检索时限均从数据库建库至2018年12月。难以通过网络获得的文献，使用手工检索查找。检索的时限为数据库建库时间至2018年12月。中文检索词为：非小细胞肺癌;紫龙金、白龙片、铂、化疗;随机等;英文检索词：NSCLC、non-small cell lung cancer、Zilongjin、platinum-based chemotherapy、RCT、random*等。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 紫龙金片联合含铂类化疗方案治疗NSCLC的临床随机对照试验（RCT）。

1.2.2 研究对象 纳入研究的受试者均明确诊断为非小细胞肺癌，中晚期患者，研究个体的性别、年龄、种族、病例来源、病程等不限。

1.2.3 干预措施 干预措施为紫龙金片联合含铂类化疗方案，以及含铂类化疗方案，给药周期、疗程、剂量等不限。

1.2.4 质量评价标准

参照“Cochrane系统评价员手册”，使用Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估工具对纳入文献从随机序列生成、分配隐藏、受试者及研究人员的盲法、结局评估者盲法、结果数据不完整、选择性报告结果及其他，共7个方面对偏倚风险进行评估。

1.3 排除标准

1）诊断为继发性肺癌或SCLC者;2）同一内容或相近内容重复发表;3）除临床随机对照试验以外的其他研究类型，如系统综述、病例报道、队列研究、病例-对照研究等;4）结果报道不全，或统计分析方法错误以致无法直接使用;5）纳入受试者除NSCLC外，还合并有其他影响评价结果的并发症;6）干预措施除纳入标准中要求的措施外，还合并使用其他疗法（如其他治疗NSCLC的化学药物、中成藥、中药汤剂、针灸等）。

1.4 诊断标准

相关诊断标准，如西医非小细胞肺癌诊断标准/中医辨证标准，可参考国内外指南、权威著作，明确诊断即可纳入。

1.5 资料提取

使用NoteExpress软件对检索到的文献进行管理。首先阅读题目和摘要，初步筛除不满足纳排标准的文献，剩余的文献在进行全文阅读后决定是否纳入，由2位研究者独立完成筛选工作，出现意见不一致时，请第3位研究者商讨决定。对纳入文献进行信息提取，包括作者、发表年份、期刊、试验总体设计要素、结局指标及其判定标准、研究结果等，由2位研究者独立完成并交叉核对。

1.6 统计分析

使用Revman5.3软件对结果进行分析。各纳入研究合并分析之前，首先进行异质性检验，采用χ2检验，结合I2定量判断研究结果间的统计学异质性。当各研究间统计学异质性校验结果P>0.1，I2<50%时，采用固定效应模型;异质性P<0.1，I2>50%时，需分析其来源，若因临床异质性引起，则做亚组分析;若来源于某一或两项研究，则将其排除在合并分析外，单独进行描述性分析;若异质性过大但又无法找到准确的来源，则选用随机效应模型分析。疗效效应量，度量衡单位相同的连续性变量采用MD及其95% CI、分类变量采用OR及其95% CI。

2 结果

2.1 文献检索结果

系统全面检索数据库，共获得文献77篇。筛除重复文献后阅读标题和摘要，排除非临床研究文献、不符合本研究内容的临床研究43篇。阅读全文后排除干预措施不符合纳入标准、具体结果未报告、结果出现明显错误、非随机对照试验等文献共22篇。最终纳入12项研究。具体筛选过程如图1。

2.2 纳入研究表

纳入研究12项，涉及794例受试者，其中观察组413例，对照组381例，最小样本量为45例，最大样本量128例，男女比例为1∶1.82，纳入受试者均为中晚期NSCLC，疗程6～12周，平均疗程（7.78±1.75）周，干预措施与结局指标见表1。

有效性结局指标包括实体瘤疗效、生命质量、中医证候疗效、NK细胞活性、T淋巴细胞亚群、1年生存率等;安全性结局指标为不良反应发生情况。其中，实体瘤疗效评价主要参考WHO实体瘤疗效评价标准、中国常见恶性肿瘤诊疗规范标准，前者将肺癌患者的近期疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）4个等级，后者将其分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化（NC）、进展（PD）4个等级。生命质量评价主要使用Karnofsky计分标准，比较治疗前后患者卡氏评分变化值，规定增加10分及以上为提高、降低10分以上为降低、增加或减少10分以上为稳定。

2.3 偏倚风险评价

12项研究中，4项研究采用简单随机方法，评价为低风险，余研究仅提及使用随机但未明确随机方法，评为不清楚[13，15，18-19];有1项研究提及使用信封法进行分配隐藏[19]，评为低风险，余研究未明确提及分配隐藏，评为不清楚;有3项研究使用双盲法，对照组使用安慰剂，评为低风险，余研究未提及盲法的使用，评为不清楚[15，18，23];所有研究均未对临床试验方案进行注册，但文献中研究方法部分与后文结果部分报告一致，均默认为低风险;有2项研究报告脱落和剔除人数[17-18]，但未报告脱落或剔除的原因，评价为高风险，余研究结果数据与入组人数一致，评为低风险;其他偏倚风险的评估主要针对研究是否报告基线可比性、基线资料是否全面、发表杂志是否为核心期刊等方面，6项研究评为低风险[13，15，17-19，21]，余研究评为不清楚。偏倚风险评价结果见表2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 实体瘤疗效 8项研究对实体瘤疗效进行观察[13-16，21-24]，其中3项数据明显有误不予以分析[16，23-24]，余4项研究参考WHO评价标准[13-14，16，24]，1项研究参考中国常见恶性肿瘤诊疗规范标准[21]。规定实体瘤疗效有效率=CR+PR，稳定率=CR+PR+SD（或CR+PR+NC）。实体瘤疗效有效率固定效应模型分析显示OR=1.36，95%CI为0.78～2.36，P=0.28，差异无统计学意义;对实体瘤疗效的稳定率分析示OR=1.91，95%CI为1.02～3.58，P=0.04，观察组实体瘤疗效稳定率高于对照组，差异有统计学意义。见图2～3。

2.4.2 生命质量 8项研究使用Karnofsky计分标准观察了受试者生命质量[15-17，20-24]，比较治疗前后患者卡氏评分变化值，将生命质量分为3个等级，疗后评分增加≥10分为提高、降低≥10分为降低、增加或减少<10分为稳定。规定生命质量提高率=（提高例数/总例数）×100%，生命质量稳定率=提高例数+稳定例数/总例数×100%。

生命质量提高率、稳定率的异质性较大，分析各项研究未发现明显临床异质性，采用随机效应模型分析示：OR=8.21，95%CI为3.24～20.78，P<0.000 01;生命质量稳定率的随机效应模型分析示：OR=10.04，95%CI为3.70～27.21，P<0.000 01。观察组生命质量提高率、稳定率均高于对照组，差异有统计学意义。见图4～5。

2.4.3 中医证候疗效 5项研究对中医证候疗效进行观察[19-23]，其中1项研究仅对中医证候单项症状积分进行报告[19]，结果显示观察组治疗后神疲乏力、少气懒言、头晕眼花、食欲不振、咳嗽、自汗症状的积分较治疗前有明显的降低（P<0.05），且疗后积分低于对照组（P<0.05）;余4项研究进行合并分析，有效率=痊愈例数+显效例数+有效例数/总例数×100%，采用固定效应模型，OR=246.16，95%CI为70.10～864.39，P<0.000 01，观察组疗效优于对照组，差异有统计学意义。见图6。

2.4.4 NK细胞活性 4项研究对NK细胞活性水平进行了观察[16，21-23]，提取2组治疗前后变化值进行Meta分析。资料的异质性较大（I2=77%，P=0.004），排除1项研究后异质性明显降低[23]，故不予合并。采用固定效应模型分析示MD=8.38，95%CI为6.56～10.19，P<0.000 01，观察组NK细胞活性水平较治疗前升高，对照组部分研究治疗后水平降低，观察组升高值优于对照组，差异有统计学意义。见图7。

2.4.5 T细胞亚群 4项研究对T细胞亚群水平进行观察[13，15，23，26]，研究间异质性较大，不予以合并分析。研究结果均显示观察组治疗后与基线比较，CD3、CD4、CD4/CD8水平增高，CD8水平降低，变化值高于对照组。

2.4.6 安全性分析 9项研究（涉及样本量518例）对治疗的安全性进行观察[13-14，17-18，20-24]，共报告不良反应550例次，其中观察组194例，对照组356例。不良反应主要表现为消化系统症状、血液系统异常、肝肾功能损伤等，其中出现频率较高的症状为血红蛋白减少、血小板减少、白细胞计数减少、恶心呕吐、便秘、肝肾功能损伤、腹泻等，出现频率观察组均小于对照组。各组不良反应情况见表3。

消化系统不良反应：主要包括恶心呕吐、腹泻、便秘症状，采用固定效应模型进行分析，结果示OR=0.43，95%CI为0.29～0.65，P<0.000 1，差异有统计学意义。见图8。

血液系统不良反应：主要包括白细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少症状，采用固定效应模型进行分析，结果示OR=0.38，95%CI为0.27～0.54，P<0.000 1，差异有统计学意义。见图9。

肝肾功能损伤：总体分析，异质性检验：I2=0%，P=0.82，资料无异质性，采用固定效应模型进行分析，合并效应量OR=0.40，95%CI为0.19～0.87，P=0.02，差异有统计学意义。见图10。

2.4.7 敏感性分析 通过改变合并效应量（RR）、统计分析模型、去除权重最大的研究、逐一排除纳入研究，观察效应量和P值变化3种方法对有效性指标和安全性指标进行敏感性分析，结果示，当合并效应量为RR时，实体瘤疗效（稳定率）一项由组间差异有统计学意义变为差异无统计学意义（RR=1.12，%CI为1.00～1.25，P=0.05），其余指标均差异无统计学意义的改变，提示结果较稳定、可靠。

3 讨论

本研究综合现有随机对照试验，客观、全面地对紫龙金片治疗NSCLC进行评价，结果显示：紫龙金片联合含铂类化疗方案治疗NSCLC，与单独使用化疗方案比较，在提高患者生命质量、改善中医证候症状、提高机体免疫力方面均具有优势;在缩减实体瘤方面与单独使用铂类化疗方案比较相差不大。该结果产生的原因可能与其药物组成有关，本方以补气养血理气之品为君药，如黄芪、当归、丹参、郁金，辅以解毒抗癌药物，如白英、龙葵、半枝莲、蛇毒，全方主要以扶助正气为主，兼具抗癌之功效。复方制剂的特点使其具有多靶点的作用优势，前期研究发现本品治疗肿瘤的机制可能为调节细胞免疫功能、影响细胞周期、激活抑癌基因、抑制癌基因等[25-28]。

肿瘤患者使用含铂化疗方案的不良反应发生率约53.5%，可表现为消化道反应、骨髓抑制、神经毒性、肾毒性、过敏反应、肝毒性、过敏反应、耳毒性、全身性损害等[29-30]。本研究安全性观察结果发现，与铂类化疗方案联合使用，不良反应表现为造血系统（血红蛋白减少、白细胞计数减少、血小板減少）、消化系统（恶心呕吐、便秘、腹泻）、肝功能损害、肾功能损伤、全身性损害（乏力、脱发）、感染等，紫龙金片的使用并没有增加不良反应的发生，与单独使用化疗方案比较，具有更低的不良反应发生率，提示紫龙金片可能对化疗造成的消化系统、血液系统、肝肾功能等的损伤能起到一定的预防和缓解作用，可作为辅助用药在临床中使用。

本研究纳入的临床试验设计质量和报告质量较低，大多数研究未详细描述随机的具体方法以及是否进行了分配隐藏;部分研究虽提到使用盲法，但仅局限于患者与研究者之盲，未提及数据分析时是否保持盲态，可能会造成选择性偏倚、实施偏倚以及测量偏倚;因所纳入研究均未进行临床试验方案的注册，无法准确判断其是否具有选择性报告情况，本研究以文献报告的前后一致性作为是否选择性报告的依据，可能存在一定的局限性;受文献数量的限制，本研究未做发表偏倚的检验。以上可能对本研究的分析产生一定影响。随临床试验质量和数量的提升，期待进一步验证、更新和完善本研究。

总之，紫龙金片联合含铂类化疗方案治疗NSCLC具有较好的辅助治疗作用，可提高患者生命质量，改善免疫功能，缓解化疗造成的不良反应，临床治疗安全性较好。受纳入研究质量和数量的限制，上述结论尚需更多循证证据支持、验证。

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（2019-05-17收稿 责任编辑：杨觉雄）