阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的临床效果和安全性

赵庆柏

金乡县人民医院感染性疾病科，山东济宁 272200

慢性乙型肝炎简称“乙肝”，由乙型肝炎病毒（HBV）所致，若乙肝病毒检测结果显示为阳性时，则判定为乙肝，可以通过乙肝患者和乙型肝炎病毒携带者进行传播[1]。遗传因素是乙肝发病的主要原因，肾移植、白血病或艾滋病等疾病也有可能演变为慢性肝炎，乙肝潜伏期长，通常情况下为6周~6个月之间，平均潜伏期为3个月[2]。慢性乙型肝炎的临床表现为浑身乏力、易疲劳、恶心、腹胀等[3]。一旦病情严重，患者面容便会发生变化，面色黝黑，女性会出现月经失调、闭经等症状，男性会出现勃起功能障碍等症状，肝功能受到影响，2017年10月27日，乙型肝炎病毒被列入一类致癌物清单中，受到了世界卫生组织的关注[4]。临床上常使用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎，但长期使用，会产生耐药性，为有效治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎[5]，特选取了2018年1月—2019年12月该院接收的100例拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者作为研究对象，采用拉米夫定联合阿德福韦酯进行治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该研究选取该院接收的100例拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者作为研究对象，将100例患者随机进行分组，50例作为对照组研究对象，50例作为观察组研究对象，对照组给予拉米夫定口服治疗，观察组在对照组基础上给予拉米夫定联合阿德福韦酯进行治疗，所有研究对象均符合《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准，且均服用拉米夫定半年以上，排除半年内服用过其他抗乙肝病毒药物的患者。100例患者均知情同意且当面签署同意书，并获得了伦理委员会的批准。

对照组50例，男24例，女26例；年龄21～63岁，平均年龄（41.51±2.61）岁；疗程6～18个月，平均（12.54±2.86）个月。

观察组50例，男28例，女22例；年龄22～62岁，平均年龄（41.56±2.46）岁；疗程6～19个月，平均（12.67±2.67）个月。

比较两组性别及年龄，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组给予拉米夫定（国药准字H20030581）口服治疗，服用方式为1次/d，100 mg/次。

观察组在对照组基础上联合阿德福韦酯进行治疗，拉米夫定根据对照组剂量服用（国药准字为H20100028），服用方式为1次/d，10 mg/次。

1.3 观察指标

两组患者在接收治疗3个月、6个月和12个月后，分别记录患者各项检查结果，观察其HBV-DNA转阴率和ALT复常率，在治疗前和治疗后观察患者HBsAb（+）和HBeAg（+），比较治疗前后病毒学指标变化幅度，通过问卷调查分析患者有无出现不良反应，记录不良反应发生情况。

1.4 统计方法

采用SPSS 20.0统计学软件处理分析数据，计数资料以频数及百分比表示，组间差异比较进行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HBV-DNA转阴率

经12个月治疗后，与对照组对比，研究组患者HBVDNA转阴率较高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者HBV-DNA转阴率比较[n（%）]Table 1 Comparison of HBV-DNA conversion rate between two groups of patients[n（%）]

2.2 ALT复常率

经12个月治疗后，与对照组对比，研究组患者ALT复常率较高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者ALT复常率比较[n（%）]Table 2 Comparison of ALT return to normal rate between the two groups[n（%）]

2.3 病毒学指标变化

观察组病毒学指标变化幅度大，优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 病毒学指标变化比较[n（%）]Table 3 Comparison of changes in virological indicators[n（%）]

2.4 安全性

观察组不良反应少，安全性高，优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者安全性比较[n（%）]Table 4 Comparison of the safety of the two groups of patients[n（%）]

3 讨论

慢性乙型肝炎是临床上常见的一种传染疾病，乙型肝炎病毒会患者体内不断自我复制，致使肝细胞坏死，10%～15%的乙肝患者在病情发展过程中会演化为肝硬化或肝癌[6]。2016年世界卫生组织发布的相关公告表示，我国已成为全球慢性乙型肝炎疾病负担最重的国家[7]。据统计，全球慢性乙型肝炎患者2.4亿人，而我国占据了1/3的慢性乙型肝炎患者，截止至2017年，我国慢性乙型肝炎患者达到9 000万，2 800万人正在接受治疗，700万患者有严重肝脏疾病，部分患者具有癌症发病风险[8]。慢性乙型肝炎还会引发肝硬化、肝脏衰竭或肝癌等疾病，严重威胁患者身体健康，通常使用抗病毒治疗方法进行治疗，以达到抑制乙肝病毒的目的，其中以拉米夫定和阿德福韦酯为主要治疗药物[9]。

拉米夫定是临床上治疗慢性乙型肝炎的有效药物，可以降低HBV-DNA，促进ALT恢复正常，又称为3-TC,是一种白色或结晶性粉，末拉米夫定可以在HBV感染细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，是HBV聚合酶的抑制剂，可以在水中溶解，为核苷类似物，主要用于对抗病毒，可以有效抑制病毒DNA链的合成[10]。慢性乙型肝炎难以根治，若只是短期进行治疗，患者HBV-DNA水平会出现大幅度反弹，有研究表示[11]，服用拉米夫定3年以上便可以降低55%肝硬化的发生率，51%的肝癌发生率[11]。长期使用拉米夫定可以有效对抗病毒，也有较强的不良反应。当患者服用超过半年以上，便会出现乙肝病毒变异的情况，随着治疗时间越久，病毒变异的可能性便越大。在治疗过程中，还会出现不良反应，如头晕、全身乏力、消化不良等症状，此药耐药性强，在1年内，可达15%～25%，3年达57%，已成为临床医生广泛关注的问题。因此，患者不可以轻易停止服用，若停药不当，会导致病情反弹，直接影响患者的治疗效果，所以慢性乙型肝炎患者切不可自行停药，或自行改用其他药物，防止病情加剧[12]。

阿德福韦酯是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，可以在细胞激酶的作用下转化为阿德福韦二磷酸盐，阿德福韦二磷酸盐在一定程度上可以抑制HBV-DNA多聚酶，适用于治疗慢性乙型肝炎或已发生拉米夫定耐药患者，作为拉米夫定后另一种抗HBV药物，耐药变异性少，与拉米夫定不交叉耐药，可以看作为拉米夫定的补救药物，具有耐药发生率低、安全性好等特点，适合长期治疗慢性乙型肝炎，据相关研究显示[13]，患者长期使用阿德福韦酯进行治疗，96周内仅存在1.6%～3%的患者出现了耐药变异，证明了其耐药变异性少，但服用此药后仍会出现部分不良反应，如头痛、恶心等。除此之外，阿德福韦酯还会引起低磷血症和骨软化，因阿德福韦酯服用时间长，患者发生骨软化的周期也随之加长，病情发展缓慢，若患者出现骨痛、骨折等症状需采取相关措施进行治疗，减少药物产生的不良反应。此药服用剂量较大时，会有一定的肾毒性，若每日服用阿德福韦酯500 mg或250 mg，连续12周，便会引发胃肠道不良反应，以及血清肌酐升高、血磷下降，所以每日只能服用10 mg的剂量，且患者需定期监测血清肌酐和血磷，已患有肾病患者不建议使用此药进行治疗慢性乙型肝炎，服用此药时，要确保患者对此药物无过敏症状，处于孕龄期的妇女建议采取避孕措施，核苷类似物虽然可以长期服用，但停药后会引发病情反复仍是其最大的缺陷。

在该次研究中，对照组采用拉米夫定进行治疗，观察组采用拉米夫定联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎，结果发现阿德福韦酯耐药变异性少，可以有效治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎。通过观察，采用拉米夫定联合阿德福韦酯治疗3个月内HBV-DNA转阴率为52.00%，ALT复常率50.00%，6个月HBV-DNA转阴率70.00%，ALT复常率72.00%，12个月HBV-DNA转阴率高达96.00%，ALT复常率100.00%，对照组3个月HBV-DNA转阴率36.00%，ALT复常率36.00%，6个月HBV-DNA转阴率58.00%，ALT复常率54.00%，12个月HBV-DNA转阴率74.00%，ALT复常率74.00%，说明了拉米夫定联合阿德福韦酯HBV-DNA转阴率和ALT复常率比单一使用拉米夫定有明显改善，对于安全性来说，拉米夫定联合阿德福韦酯出现恶心、腹痛、呕吐、头晕、消化不良等不良反应现象较少，观察组安全性为96.00%，对照组安全性为82.00%，观察组安全性较高，有利于改善患者生活质量。由此可以得出拉米夫定联合阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎临床治疗效果较好，发生不良反应情况少，具有较高的安全性，在长期服用拉米夫定的情况下，加用阿德福韦酯，可以达到更好的治疗效果。韩光等[14]学者曾经在《拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者采用阿德福韦酯治疗的效果研究》中表示，阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎具有显著效果，安全性高达98.00%，12个月HBVDNA转阴率高至100.00%、ALT复常率高至100.00%，HBsAb为56.00%、HBeAg为96.00%，结果与该文研究结果相似，故此次研究存在一定参考价值。综上所述，阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎有显著临床治疗效果，有临床应用价值广。