枣仁安神汤协定方联合艾司唑仑治疗阴虚火旺型不寐的临床观察

封桂宇，李 贤，许志威，覃伟钊

失眠是现代社会常见的睡眠问题，2018年中国医师协会睡眠医学专业委员会发布的调查结果显示，失眠人群在世界范围内占比为26%。我国年轻人中36.3%睡眠质量较差，老年人群中睡眠障碍占比30.5%。在治疗上，临床常用苯二氮卓类药物如艾司唑仑，但长期大量使用易出现日间困倦、头晕等并发症，易产生耐受性。失眠属中医学“不寐”范畴，其中阴虚火旺证型的病人占48.8%[1]。本研究探讨枣仁安神汤协定方对阴虚火旺证型不寐病人的疗效、不良反应影响，发现联合艾司唑仑能取得更好的疗效、减少不良反应，耐受性更好。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选2017年1月—2019年10月在我院脑病科门诊就诊，且诊断为阴虚火旺型不寐的病人100例，应用随机数字表法分入西药组、中药组、联合组。西药组35例，男15例，女20例；年龄28～72(48.97±9.97)岁；病程1～12(6.09±3.21)个月。中药组33例，男14例，女19例；年龄29～71(49.39±10.82)岁；病程1～10(5.79±2.41)个月。联合组32例，男14例，女18例；年龄23～74(51.09±10.96)岁；病程1～12(5.56±3.39)个月。研究期间西药组脱落4例，中药组脱落2例，联合组脱落1例。3组性别、年龄、病程比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院医学伦理委员会批准，病人均自愿参与并签署知情同意书。

1.2 诊断标准 西医诊断：依据《中国精神障碍分类与诊断标准》(第3版)[2]失眠症的诊断标准制定。①主诉为失眠，包括难以入睡(>30 min)、易醒(>2次)或醒后不易再睡等；②每周发生≥3次，病程≥1个月；③可伴有苦恼、焦虑等不良心理状态；④排除器质性疾病、精神障碍所致的继发性失眠。

中医诊断：依据《中医病证诊断疗效标准》[3]“不寐”的诊断标准制定。入寐困难，或寐而易醒，醒后难寐，甚则彻夜不寐；兼有头昏、头痛、心悸、健忘、多梦等症。阴虚火旺证候标准：心烦不寐，或时寐时醒，头晕耳鸣，心悸、健忘，或见手足心热，颧红，潮热，口干少津。舌红，苔少，脉细数。

1.3 纳入标准 ①符合中医、西医诊断标准；②符合阴虚火旺证候标准；③年龄18～75岁；④自愿参与本研究，能坚持治疗4周者。

1.4 排除与脱落标准 ①严重精神疾病、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分>21分病人；②器质性疾病继发失眠者；③乙醇、药物依赖者；④严重心、肝、肾功能不全病人；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥因各种原因在观察期间改用其他药物，或不能坚持治疗者。

1.5 治疗方法 西药组口服艾司唑仑(浙江医药股份有限公司生产，国药准字H33020353，每片1.0 mg)每次1.0 mg，每晚睡前服用。中药组口服枣仁安神汤协定方，组方：酸枣仁15 g，白芍10 g，龙齿10 g，知母6 g，茯苓6 g川芎6 g，甘草3 g。以上固定配方由我院制剂室预先煎好，分装服用。联合组服用以上两种药物。3组均接受治疗4周。

1.6 观察指标

1.6.1 临床疗效评价 参照《中药新药临床研究指导原则》中失眠症的疗效评定标准。临床痊愈：睡眠恢复正常，或夜间睡眠时长≥6 h，睡眠质量满意，日间精神饱满；显效：睡眠显著改善，睡眠时间增加≥3 h，睡眠较前深沉；有效：症状好转，睡眠时间增加<3 h；无效：治疗后失眠无明显改善或反而加重者。

1.6.2 临床观察指标 ①中医证候积分：包括主症(失眠，0～6分)及次症(心烦多梦、头晕耳鸣、腰膝酸软、潮热盗汗、口干咽燥等5项，每项0～3分)评分，计算各项分数总和，分数越高代表症状越明显。②匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)：包括睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍及日间功能障碍，每项0～3分，分数越高，提示睡眠质量越差(因本次研究需持续使用药物，PSQI中“催眠药物”一项不参与计分)。③HAMA评分：包括14项评分项目，分数总和越高提示病人伴随的抑郁症状越严重。记录3组病人服药期间不良反应(如日间困倦、头晕、口干加重等)发生率。

2 结 果

2.1 各组临床疗效比较 西药组总有效率为80.6%，中药组为87.1%，联合组为90.3%，经Kruskal-Wallis检验，3组间比较差异有统计学意义(P=0.026)，经Mann-WhitneyU检验，联合组临床疗效优于西药组、中药组。详见表1。

表1 各组临床疗效比较

2.2 各组治疗前后中医证候积分、PSQI、HAMA评分比较 3组中医证候积分对比：治疗前3组比较差异无统计学意义(P=0.368)，治疗后3组积分均下降(P<0.01)；治疗后3组组间比较差异有统计学意义(P<0.01)，经SNK检验，在P<0.01检验水准上，中药组、联合组的积分均比西药组更低。3组PSQI、HAMA评分对比：治疗前3组比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后3组评分均下降(P<0.01)；治疗后3组组间比较差异有统计学意义(P<0.01)，SNK检验，在P<0.05检验水准上，联合组评分比西药组、中药组更低。详见表2。

表2 各组中医证候积分、PSQI、HAMA评分比较 (±s) 单位：分

2.3 各组治疗期间不良反应发生率比较 3组治疗期间日间困倦、头晕、口干加重等与用药有关不良反应西药组11例(35.5%)、中药组1例(3.2%)、联合组6例(19.4%)，经检验3组间比较差异有统计学意义(P=0.006)，中药组、联合组不良反应发生率比西药组更低。

3 讨 论

睡眠与人的生理、心理健康有着千丝万缕的联系，睡眠约占人一生的1/3时间。失眠病人通常表现为主观上对睡眠时间、质量不满足，甚至影响到日常生活、行为与工作[4]，且常兼伴有焦虑、抑郁等不良心理状态[5-6]。中医学称该病为“不寐”，《灵枢·大惑论》指出：“夫卫气昼日常行于阳，夜行于阴，故阳气尽则卧，阴气尽则寤”，阳气主于白昼，阴气主于夜晚，只有脏腑阴阳平衡，才能维持人体正常的昼夜节律[7]。因阴虚不能纳阳、阳盛不得入于阴而成不寐的阴虚火旺之证候，临床上最为常见[1]。

针对该病证肝血阴虚而虚热内扰的病机，历代医家多用《金匮要略》中的酸枣仁汤治疗阴虚火旺型不寐。酸枣仁汤原方能养血安神、清热除烦，本研究中所采用的枣仁安神汤协定方，即从酸枣仁汤原方中加入白芍、龙齿而成。白芍味苦、酸，滋阴养血，柔肝清热，广泛应用于不寐病属肝血阴虚者[8]。对于该类病人，单用一味酸枣仁恐药力稍薄，故加用白芍，以加强君药养阴安神之效。同时，此类阴血亏虚的病人多出现失眠多梦、精神萎靡的症状，所谓魂不定则魄易惊，故在原方基础上又加用了龙齿镇静安神、入肝以定魂，魂定则魄安。该协定处方现已成为我院院内制剂，具有配方固定、成分一致的优点；另一方面固定配方也便于控制其他变量，使研究结果更为准确。

PSQI广泛用于评估失眠病人的睡眠质量，具有良好的信度、效度[9]。失眠病人常合并有焦虑症状，HAMA评分可较好地反映所伴随焦虑的严重程度[10]。本研究发现，枣仁安神汤协定方能降低病人的PSQI、HAMA评分，表明该方在改善阴虚火旺型不寐病人的睡眠质量与伴随的焦虑症状方面，与目前临床常用的苯二氮卓类药物艾司唑仑相当，但在中医证候积分的改善、不良反应发生情况方面优于艾司唑仑，提示其具有疗效肯定、且不良反应少的优点；另外，枣仁安神汤协定方与艾司唑仑联用，在临床疗效、改善中医证候积分、PSQI评分、HAMA评分等方面均优于两者单用，表明两药联用不但能取得更好的疗效，还能减少不良反应的发生，耐受性更好，体现了中西医药联合应用的优势。