麝香保心丸联合心脏康复对冠状动脉慢血流影响的临床疗效分析

沈淑馨，赵宗磊，王顺保，杜娟娟，丁守坤，王丽霞，石鹏飞

冠状动脉慢血流(CSF)是指冠状动脉造影未发现明显冠状动脉病变而远端血流灌注延迟的现象。CSF可以导致心肌缺血，出现急性冠脉综合征、恶性心律失常甚至猝死等严重不良心血管事件[2]。研究表明，1%～7%疑似冠心病病人存在CSF情况[1]。由于CSF的发病原因、发病机制众说纷纭、错综复杂，其相应的治疗策略也未达成明确共识，对于此类病人，目前临床医师多采用常规的冠心病二级预防药物[如阿司匹林、他汀类、美托洛尔、硝酸酯类、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、尼可地尔等]进行治疗[2]，但效果并不理想。近年来，囊括了传统药物二级预防的心脏康复治疗(五大处方包括：药物处方、运动处方、营养处方、戒烟处方、心理处方)理念逐渐深入人心，对很多心脏疾病的治疗起到了有益的作用。本研究拟在心脏康复治疗基础上加用麝香保心丸，同时以单纯的心脏康复治疗为对照，1年后复查冠状动脉造影评价两组冠状动脉血流速度、微循环阻力指数(IMR)变化，并通过心绞痛自觉症状量表量化症状改善情况，以期为CSF病人的临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2015年1月1日—2016年12月30日因心绞痛就诊于河南省人民医院心内科的病人64例。纳入标准：经冠状动脉造影检查诊断为CSF，同时左主干未见明显狭窄，且前降支、回旋支、右冠状动脉狭窄<50%。排除标准：冠状动脉异常扩张、冠状动脉夹层、冠状动脉瘤、心脏瓣膜病、心肌病、心力衰竭、严重心律失常，合并严重出凝血功能障碍、肝肾功能不全的病人。

1.2 分组及治疗方案 采用随机数字表法将病人平均分为对照组和治疗组，每组32例。所有纳入病人均给予规范的心脏康复治疗，由临床医师出具药物处方(阿司匹林、他汀类、β受体阻滞剂、硝酸酯类、ACEI/ARB等冠心病二级预防药物，合并高血压、糖尿病等疾病者给予相应的治疗药物)，由康复师、营养师及心理咨询师给予规范的运动处方、营养处方、戒烟处方、心理处方。治疗组在上述治疗基础上加用麝香保心丸(上海和黄药业)45 mg，每日3次，疗程为1年。本研究方案经医院伦理委员会审查批准，病人均签署了知情同意书。

1.3 冠状动脉血流速度评价及CSF诊断 选用GE血管造影机，经桡动脉或股动脉途径行选择性多体位冠状动脉造影术，根据TIMI (thrombolysis in myocardial infarction)帧数法记录造影剂从某支冠状动脉起始到远端标记处的总帧数。TIMI帧数也由两位介入医师分别测定，取其均值。采用Gibson标准[3]，即在每秒30帧的记录速度下，至少1支冠状动脉的TIMI帧数(TIMI framecount， TFC)超过以下参考值：左前降支(left anterior descending branch，LAD)为(36.2±2.6)帧，左回旋支(left circumgyrating branch，LCX)为(22.2±4.1)帧，右冠状动脉(right coronary artery，RCA)为(20.4±3.0)帧。因LAD血管长度较长，帧数较多，其可采用校正的TIMI帧数(correct TIMI framecount，CTFC，CTFC=TFC/1.7)。冠状动脉造影发现至少1支血管TFC或前降支CTFC≥27帧，或至少1支血管的TFC大于正常值的2倍标准差即可诊断为慢血流。同时左主干未见明显狭窄，且前降支、回旋支、右冠状动脉狭窄<50%者被纳入本研究。

1.4 IMR测定 经指引导管推注1次3 mL常温生理盐水，若压力传感导丝显示温度下降超过2 ℃，则在该水平上重复3次测定平均传输时间， 即冠状动脉非充血时间。静脉输注ATP达到血管最大稳定充血状态，按照上述方法测定冠状动脉最大充血状态的平均传输时间。IMR可通过以下公式计算得出：IMR=Pa×TmnHyp(Pd-Pw/Pa-Pw)。其中Pa为冠状动脉近段压力，Pd为冠状动脉远端压力，Pw为冠状动脉楔形压，TmnHyp为血管最大充血状态下的平均传输时间。当IMR>32时认为符合微循环障碍[4]。

1.5 西雅图心绞痛量表(Seattle Angina Questionnaire，SAQ)评分 SAQ包括19项问题，涉及躯体活动受限、心绞痛稳定状态、心绞痛发作频率、治疗满意程度、疾病认知5个维度，19个条目，逐项评分求和得到SAQ总分，再将总得分按如下公式转换为标准积分：标准积分=(实际得分-该维度得分下限)/(该维度得分上限-该维度得分下限)×100，评分越高病人心绞痛控制越理想[5]。

1.6 健康调查12条简表第2版(Short-Form 12-item health survey version 2， SF-12v2)评分 SF-12包括躯体健康(PCS)和精神健康(MCS)两大部分，共有12项问题。总分越高代表生活质量及机体功能状态越好[6]。

1.7 检测指标 所有病人入院时登记年龄、性别、体质指数、是否吸烟、血压、心率及合并疾病等基本信息，完成SAQ及SF-12测评，完善超声心动图、心电图、胸片等常规检查，治疗前后行冠状动脉造影检测3大冠状动脉分支的TFC及IMR，并抽取清晨空腹血送我院检验科检测总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。

2 结 果

2.1 两组治疗前一般资料比较 对照组32例，男18例(56.25%)，女14例(43.75%)，年龄(45.75±10.61)岁。治疗组32例，男20例(62.50%)，女12例(37.50%)，年龄(41.38±9.43)岁，两组治疗前一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 两组治疗前一般资料比较

2.2 两组治疗前临床资料比较 两组入组时血压、心率、左室射血分数(LVEF)、左室短轴缩短率(LVFS)、TG、TC、HDL-C、LDL-C、CTFC-LAD、TFC-LAD、TFC-LCX、TFC-RCA、TFC均值、SF-12评分及SAQ各个维度评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表2。

表2 两组治疗前临床资料比较 (±s)

2.3 两组治疗后临床资料比较 给予相应治疗后随访1年，两组血压、心率、LVEF、LVFS、TG、TC、LDL-C水平相比差异均无统计学意义(P>0.05)，但在CTFC-LAD、TFC-RCA、TFC均值、IMR及SAQ躯体受限、心绞痛发作、治疗满意度3个维度评分方面，治疗组均明显优于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗后临床资料比较 (±s)

2.4 冠状动脉血流速度与IMR相关性分析 将两组治疗前后左前降支、左回旋支及右冠状动脉TFC均值与IMR共同纳入Pearson相关性分析，以IMR为y轴得出散点图(n=128)及线性回归方程，通过Pearson相关性分析得出P值，结果表明冠状动脉血流速度及 IMR相关性良好 (P<0.01)。详见图 1。

图1 冠状动脉血流速度与微循环指数的相关性

3 讨 论

虽经历了漫长的探索，但CSF的确切病因及病理生理机制目前仍无定论，近年的研究主要集中在炎症反应、内皮功能障碍、血液成分性质或比例异常等方面[2]。Pekdemir等[7]发现CSF病人体内一氧化氮、脂联素下降，内皮素-1及C反应蛋白(CRP)明显升高，其中CRP是CSF的独立危险因子。Oylumlu等[8]研究表明血小板与淋巴细胞比率与冠状动脉血流速度明显相关。此外，体质指数也与慢血流存在明显相关性[9]。

CSF发病相关危险因素的多样性大大增加了制定针对性治疗方案的难度。目前多数研究着眼于常规的冠心病二级预防药物在CSF病人的应用探索，包括剂量的调整及多种药物组合。既往研究表明，替米沙坦[10]、他汀类药物可改善CSF病人血管内皮功能；硝酸酯类[11]、双嘧达莫[12]通过扩张血管提高冠状动脉血流速度；尼可地尔兼具上述两种作用，不仅可以扩张血管，还可通过增加内源性一氧化氮合成，减少炎性因子释放，改善血管内皮细胞功能[13]。总体而言，CSF的西医治疗效果仍差强人意，基于中医学对胸痹心痛的诊疗思路，本研究引入了中西医结合的治疗思路，在心脏康复治疗基础上加用可以起到活血通络作用的中成药麝香保心丸，以期取得更好的疗效。

麝香保心丸以苏合香丸为基础，方中麝香可开窍心神；人参可复脉固脱；肉桂可疏通经络；冰片可辛凉通窍；牛黄可清热解毒；苏合香可止痛通络；蟾酥可止痛强心。诸药共奏益气温阳、理气止痛之功效。现代药理学研究表明麝香保心丸可抑制血清LDL-C上升，保护血管内皮细胞，抑制炎症反应，增加动脉壁一氧化氮酶活性，扩张冠状动脉，改善心肌灌注，减轻各种类型的心绞痛症状[14-15]。另有动物实验证实，麝香保心丸可增加血管内皮细胞生长因子mRNA表达，增加心肌梗死大鼠缺血心肌局部的血管密度，建立侧支循环[16]。对于CSF病人，王世勋等[17]研究结果提示麝香保心丸可明显改善冠状动脉血流速度，降低内皮素-1及CRP水平。

与既往大部分研究[12，16-17]不同，本研究未进行各种相关血清学、分子生物学指标的测定，而是通过客观的冠状动脉影像数据(TFC、IMR)结合病人的主观感受量化数据(SF-12、SAQ量表)评价应用麝香保心丸的能否在心脏康复治疗的基础上进一步改善CSF的治疗效果。作为反映冠状动脉微循环功能状态的最佳指标，IMR与冠状动脉闭塞呈正相关，且不受血压、心率、心外膜动脉狭窄和血流动力学影响，稳定性好、可重复性强。本研究同时检测TFC、IMR两项指标，结果表明应用麝香保心丸的治疗组可明显降低CSF病人的TFC均值、IMR数值，但两组治疗后心率、血压、血脂、左室收缩功能指标未见明显差异，提示麝香保心丸的治疗作用很可能通过上述因素以外的途径(如增加缺血局部血管密度[16]、降低炎症反应[17]等)实现。TFC与IMR之间良好的线性相关性也从另一角度阐述了慢血流与微循环障碍的相关关系，也与Li等[18]研究结果一致。本研究除常规应用冠心病二级预防药物以外，还引入了心脏康复理念，多学科合作为病人开具了个体化的戒烟处方、饮食处方、运动处方及心理处方，以期从多个维度为病人提供最佳的生活指导和疗效。

为了更全面、客观地评价病人自觉心绞痛症状改善情况，本研究同时引入了SAQ和SF-12两种症状测评量表。SAQ不仅是心绞痛特异性机体功能状态量表，也是生活质量自测量表，可较好地反映心绞痛病人的临床症状及生存质量变化。SF-12简单、易于操作，在冠心病领域评估生活质量具有良好的信度和效度，在国际上被普遍认可并被广泛应用[19]。 SAQ、SF-12 的所有条目与目前公认的心绞痛分级标准——加拿大心绞痛严重度分级(Canadian Cardiovascular Society Classification，CCSC)具有良好的相关性(P<0.05)[20]。本研究结果显示麝香保心丸治疗组病人的SAQ评分均明显优于对照组，表明麝香保心丸可在心脏康复治疗的基础上更进一步改善心绞痛症状及生存质量。

综上所述，麝香保心丸联合心脏康复治疗可进一步提高CSF病人冠状动脉血流速度，降低微循环阻力，从而更好地改善心绞痛症状及生存质量，是治疗冠状动脉慢血流的可选药物之一。但本研究样本例数较少，观察时间较短，缺乏深入细致的分子生物学及病理生理学研究，麝香保心丸对CSF的临床疗效尚需大规模的随机、双盲、多中心临床试验来证实。