肝癌术后肺转移综合治疗获得完全缓解1例报告

章家超，张震生，陈平平，唐 荣，曾勇超，李奇钊

海南省人民医院 肝胆胰外科，海口 570100

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，有超过半数的肝癌新发病例及死亡病例发生在我国[1]，大多数肝癌起病隐匿、进展速度快、早期无特异性症状往往被人们所忽视，大约70%的原发性肝癌患者初诊时已是中晚期，从而失去根治性手术机会，大大降低了生存期及生活质量[2-3]。

1 病例资料

患者男性，58岁，2015年3月因原发性肝癌(图1)入本院，有乙型肝炎“小三阳”病史10余年，于2007年HBsAg阴转。2015年3月8日在全麻下行开腹肝右后叶切除术，病理(图2)提示:中分化肝细胞癌。2015年12月25日行预防性经肝动脉化疗栓塞术(TACE)。2016年11月2日行腹部CT(图3、4)示：肝右叶前段及肝左叶低密度灶及肺多发结节，考虑肝癌术后复发并肺转移，于2016年11月22日行TACE，并建议患者口服索拉非尼控制病情进展，患者拒绝。2016年12月28日胸、腹部CT(图5)示：左肺多发结节，较前增大，肝右叶前段及肝左叶低密度灶。患者于2017年2月开始口服索拉非尼，2017年3月30日胸腹部CT(图6)示:左肺多发结节，较前明显减少、缩小。肝左叶斑片状异常密度影，较前增大。因影像学检查提示目前肝内及肺内肿瘤稳定，未见明显进展，继续口服索拉非尼行靶向治疗。2018年3月15日复查胸、腹部CT(图7)示:肺转移灶消失。肝左叶斑片状异常密度影，较前稍增大，考虑复发或转移灶。患者左肝占位进行性增大合并AFP升高明显，综合考虑肝癌术后复发，于2018年3月26日行腹腔镜下左肝外叶切除术，术后病理：中分化肝细胞癌(图8)。2018年12月24日胸、腹部CT示：左肺下叶少许类结节及条索灶，截止至2021年4月患者仍无瘤生存且AFP正常。

2 讨论

本例患者肝癌术后复发合并肺部转移行综合治疗后无瘤生存至今约3年，虽获得了良好治疗效果，但仍有一些疑问：(1)原HBsAg阳性转为阴性的肝癌患者是否仍需抗病毒治疗？(2)肝癌术后肝内复发或肝外转移影如何选择治疗手段？

注：a，病灶平扫期表现为低密度；b，动脉期出现不均匀强化； c，静脉期呈低密度；d，平衡期呈低密度灶，部分呈等密度。图1 2015年3月6日上腹部CT

注：中分化肝细胞癌(当时未行免疫组化)。图2 2015年3月8日术后病理

慢性HBV感染的主要表现形式包括慢性乙型肝炎及HBV DNA携带者，HBsAg阳性的患者容易通过常规的检测手段发现，而HBsAg阴性的患者则因为试剂敏感度以及仪器限制等多种因素不易被发现，目前随着高灵敏PCR的应用发现许多HBsAg阴性患者的血液以及肝组织中仍有HBV DNA持续低水平存[4]存在，这种状态被定义为隐匿性HBV感染。在李晓明[5]的研究中发现180例原发性肝癌患者中有39例表现为隐匿性HBV感染，发生率超过2成，同时也发现相较于HBsAg阳性的患者，隐匿性HBV感染者其肝脏肿瘤分期更晚、瘤体也更大且肝脏功能破坏也更为剧烈，这表明隐匿性HBV感染与肝癌的发生关系密切，需要引起高度重视。在国际以及国内的很多诊疗指南都将HBsAg阴性作为抗HBV治疗的终点，但是随着研究的逐渐深入发现HBsAg阴转后肝功能及肝硬化情况并未缓解，甚至阴转后多年仍发生肝细胞癌，可见HBsAg阴转并非是抗HBV治疗的终点，国内有专家认为对于确定既往存在HBV感染的肝癌患者即使HBsAg阴转也需终身抗病毒治疗。

注：a，复发病灶平扫期呈低密度灶(箭头处)；b，动脉期未见明显强化(箭头小)；c，静脉期未见强化(箭头处)；d，平衡期未见强化，呈低密度灶(箭头处)。

注：a，右肺转移灶(箭头处)；b右肺转移灶(箭头处)；c，纵膈窗右肺转移灶(箭头处)；d，纵膈窗右肺转移灶(箭头处)。

注：a，转移灶较前增大(箭头处)；b转移灶较前增大(箭头处)；c，转移灶数量增多(箭头处)；d，左肝病灶未见明显改变。

注：a，转移灶较用药前缩小(箭头处)；b，部分转移灶消失或明显缩小(箭头处)；c，左肝病灶无改变；d，肝脏病灶无改变。

注：a，右肺病灶基本消失不见(箭头处)；b，左肝病灶增大并呈低密度(箭头处)；c，增强期出现不均匀强化(箭头处)；d，静脉期仍有轻度强化(箭头处)。

注：中分化肝细胞性肝癌，GPC-3(+)、AFP(+)、CK19(+)、Ki-67(+,约5%)、CD34示毛细血管化、CD10(-)。

肝癌术后肝内或肝外复发是导致患者术后病死率升高的主要原因，对于肝内复发伴有肝外转移的患者多采取TACE、靶向治疗、免疫治疗、细胞生物治疗等较为保守的治疗方案，甚至将肝癌肝外转移视做任何治疗的禁忌证。肺是肝癌肝外转移最常见的部位，甚至达到了整个肝外转移部位的50%，一旦发生肺部转移将导致患者生存期严重缩短，同时也给治疗造成了很大难度，也有研究[6-7]显示如对此种类型的患者进行有效的治疗可以显著延长生存期。本例患者采用了分子靶向药物索拉非尼治疗，但目前对于索拉非尼治疗肝癌肺部转移存在一定的分歧，在冯跃等[8]的研究中发现索拉非尼治疗肝癌肺转移是安全、有效的, 积极控制肝脏原发灶和肺部转移瘤可延长患者生存时间，另有研究[9]通过对口服索拉非尼的肝癌肺转移患者的对比研究发现并不能延长其生存期。因此对于肝癌肝外转移或可尝试索拉非尼等靶向药物治疗，并根据治疗效果决定是否更换靶向药物。

近年来随着影像学检查的方法的革新以及外科手术理念、手术切除技术以及围手术期护理的改进，逐渐有学者认为对于严格筛查后的肝外孤立转移灶合并肝内转移的可手术患者行积极的外科治疗是可行的，相关研究[10]也证实对于孤立肝外转移的患者行外科手术治疗能够有效的延长生存期。多中心研究显示复发性肝癌再手术的平均生存时间明显优于非手术治疗，其手术病死率以及并发症发生率与首次手术相当[11-12]，但是复发肝癌能够再次手术切除者不到30%[13]，因此对于能够再次手术切除的复发肝癌患者应尽量选择手术再次切除，但因患者既往行一次或多次肝切除术或肝硬化等因素，需要严格掌握适应证，目前肝癌复发再次手术切除尚无具体的指南或标准，但是主要原则基本一致[14]：肝功能Child-Pugh评分A级、剩余肝体积充足、单发肿瘤或仅局限于一叶或一肝段内的多发结节, 不伴肝门主要血管及胆管侵犯，其手术方式需考虑肿瘤的大小、位置、与血管关系等因素，在力保完整切除肿瘤的前提下保留更多的肝组织。对于复发肝癌合并肺部转移，周信达[15]发现肝切除术后数年出现的单个肺转移行切除治疗可取得很好地治疗效果，并且特意强调了“远期出现”及“单个肺转移”这两点，其中“单个”尤为重要，对于多个肺转移灶即使再手术也无法将转移灶切除干净。

总之，肝癌术后复发及转移的治疗个体差异较大，如果通过手术可以清除病灶的，原则上仍以手术切除为首选，当然随着索拉非尼、瑞戈非尼、仑伐替尼等靶向药物以及相关免疫治疗药物的批准、上市，肝癌最终的治疗效果尚有待验证。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：章家超负责课题设计，资料分析，撰写论文；张震生负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿；陈平平、唐荣、曾勇超、李奇钊参与修改论文。