延边地区朝鲜族和汉族中老年人群中脂质运载蛋白2与非酒精性脂肪肝的相关性

吴英花 钟新 黄清志 全贞玉

(延边大学 1附属医院体检科，吉林 延吉 133000；2医学院预防医学教研室)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是由过量饮酒以外的因素引起的肝脏脂肪变性，其主要特征为全身肝脏脂肪蓄积，达到肝脏总重量的5%以上，是全世界最常见的慢性肝病之一〔1〕。由于城市化，我国NAFLD的患病率逐年上升趋势，到2030年中国将成为全球NAFLD患病率最高的国家，达到3.146亿例〔2,3〕,已经成为严重的公共卫生问题。NAFLD的发生与遗传、营养、久坐的生活方式、高脂饮食、心血管疾病、胰岛素抵抗(IR)、肥胖、2型糖尿病、慢性肾脏疾病、血脂异常和高血压等有关〔4,5〕。脂质运载蛋白(LCN)2是一个25 kD的分泌性蛋白，主要由肝脏分泌〔6〕。研究表明LCN2与肥胖、2型糖尿病等密切相关〔7〕，但与NAFLD的相关性研究尚未一致〔8,9〕。本研究旨在探讨延边地区朝鲜族和汉族中老年(≥45岁)人群中LCN2与NAFLD的相关性及不同民族NAFLD的影响因素。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取2017年6～12月在参与慢性健康体检的45岁以上的成年人共1 226名，其中朝鲜族605名，汉族621名。排除标准：①有严重的泌尿、消化系统及传染性疾病；②病毒性肝炎患者(甲肝、乙肝、丙肝、戊肝)；③恶性肿瘤病史者。本研究通过延边大学附属医院伦理委员会批准。

1.2研究方法 全部受检者在清晨空腹安静状态下进行体格测量，包括身高、体重和血压，并计算体重指数(BMI)。禁食8 h后采用速凝管采静脉血3 ml。速凝管离心取血清，测定总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、谷氨酰基转肽酶(GGT)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、尿酸(SUA)、肌酐(CREA)、尿素氮(BUN)、空腹血糖(FBG)。上述指标的测定均采用德国罗氏(Roche)PPI全自动生化分析仪。试剂盒均由德国罗氏诊断有限公司提供。LCN2是采用酶联免疫吸附试验测定，试剂盒是由美国RayBiotech公司提供。

1.3诊断标准 ①NAFLD诊断：NAFLD 诊断标准参照《非酒精性脂肪性肝防治指南》(2018年更新版)。②高血压：收缩压(SBP)≥140 mmol/L或舒张压(DBP)≥90 mmol/L 或服用抗高血压药物者。③血脂异常：高TC≥6.2 mmol/L，高TG≥2.26 mmol/L,高LDL≥4.14 mmol/L，低HDL<1.04 mmol/L。④肝功能和肾功能异常：按照化验室标准AST>40 U/L,ALT>40 U/L,GGT>58 U/L，BUN>7.0 mmol/L,CREA>81 μmol/L,SUA>440 μmol/L。⑤超重及肥胖：BMI≥24 kg/m2。⑥糖尿病：FBG≥7.0 mmol/L或服用抗糖尿病药物者。⑦高LCN2： 按照受试者工作特征(ROC)曲线LCN2≥7.33 ng/ml。

1.4统计学方法 采用SPSS26.0软件进行t检验、χ2检验、Logistic回归分析、ROC曲线分析。

2 结 果

2.1两组各项指标比较 朝鲜族NAFLD组BMI、SBP、DBP、FBG、TC、TG、LDL、SUA、ALT、GGT和LCN2水平均高于对照组，而HDL水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)；汉族NAFLD组BMI、SBP、DBP、FBG、TC、TG、LDL、SUA、CREA、ALT、GGT和LCN2水平均明显高于对照组，而HDL水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表1。

表1 两组各项指标的比较

2.2两组各项指标异常率比较 朝鲜族中NAFLD组超重、高血压、糖尿病、高TC、高TG、高LDL、低HD、高SUA、高GGT、高LCN2、吸烟率均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；汉族中NAFLD组超重、高血压、糖尿病、高TG、低HDL、高SUA、高CREA、高ALT、高GGT、高LCN2、吸烟率均明显高于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)；朝鲜族和汉族NAFLD组中男性所占比值均明显高于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

表2 NAFLD组与对照组各项指标异常率的比较〔n(%)〕

2.3LCN2水平与各项指标的相关性 朝鲜族LCN2与HDL呈负相关，与SUA 、CREA 和BUN呈正相关；汉族中LCN2与BMI、TG、SUA 和CREA 呈正相关，见表3。

2.4高LCN2水平NAFLD患病危险及95%CI朝鲜族和汉族未调整时，高LCN2组患NAFLD的危险分别是低LCN2组的1.692倍(95%CI：1.145～2.501)和1.733倍(95%CI：1.185～2.534)，调整性别、吸烟、BMI、血压、血脂、肝功等影响因素后朝鲜族和汉族这种关系均消失，见表4。

表3 LCN2水平与各项指标的相关性

表4 高LNC2水平NAFLD的患病危险因素分析

2.5不同民族NAFLD患病的影响因素 朝鲜族NAFLD的影响因素有超重、糖尿病、高TC和高TG；汉族NAFLD的影响因素有超重、糖尿病、高TG、高SUA和吸烟，见表5。

表5 影响NAFLD患病的Logistic回归分析

3 讨 论

NAFLD与肝外肿瘤、糖尿病、胰岛素抵抗、慢性肾脏疾病、心血管疾病和代谢综合征的发生密切相关〔1〕。预计 2019～2030 年，亚洲(中国香港和台湾、韩国、新加坡)NAFLD 病例增加6%～20%，与NAFLD相关死亡率将增加 65%～100%〔10〕。因此NAFLD被认为是主要威胁健康的经济负担疾病。

延边地区中老年人群中NAFDL患病率为48.6%，其中汉族患病率(52.0%)明显高于朝鲜族(48.6%；P=0.016)。本地区中老年人的NAFLD的患病率明显低于上海地区中老年人群(57.24%)〔11〕，但明显高于四川省成都市中老年人群(16.09%)〔12〕。

LCN2可能参与饮食调控、葡萄糖代谢、炎症反应等机制促进肥胖、2型糖尿病、脂肪肝、血脂异常、心血管疾病等的发生和发展〔13，14〕。LCN2与NAFLD的相关性研究发现，NAFLD 患者肝脏 LCN2 mRNA、血清LCN2水平均明显高于对照组〔9，15〕，也有与NAFLD无相关的研究报道〔8〕。本研究说明LCN2虽然影响NAFLD的患病，但不是独立影响因素。

已证明NAFLD和糖尿病、肥胖、SUA、血脂之间存在强相关性。肝脏脂肪的蓄积与胰岛素抵抗及高胰岛素血症密切相关，且在NAFLD 进展过程中胰岛素抵抗加重〔16，17〕。70%以上的糖尿病患者有NAFLD〔18〕，Vusirikala等〔19〕对412 104 9例进行平均4.7年随访观察结果，调整年龄、性别、吸烟等混杂因素后超重和肥胖者NAFLD发生危险分别是正常组的3.32倍(95%CI：2.98～3.49)和6.92倍(95%CI：6.40～7.48)；Wei等〔20〕SUA与NAFLD的相关性的前瞻研究结果显示SUA上四分位数组NAFLD发病危险是下四分位数组的2.864倍(95%CI：2.335～3.513)，本研究结果朝鲜族汉族NAFLD影响的因素有所不同，朝鲜族是超重及肥胖、糖尿病、高TC和高TG，汉族是超重及肥胖、糖尿病、高TG、高SUA和吸烟。

NAFLD发病机制尚不清楚，可能的发病机制①主要损伤或“首次打击”是肝脏中的脂质蓄积〔21〕。LCN2是由脂肪组织和肝脏分泌的，脂肪细胞因子的失调可能代表了肥胖脂肪量增加与脂肪性肝病发生相关的重要机制〔22，23〕。②LCN2 通过调节Perilipin(PLIN)5介导肝脏脂滴的形成。LCN2可促进PLIN5的表达，PLIN5是负责细胞内脂滴的形成，并且是将特定蛋白集中在脂滴表面所必需的，脂滴是组织特异性调节TG代谢所必需的〔24〕。③促炎介质诱导炎症、肝细胞损伤和纤维化〔25〕。炎症因子被认为是NAFLD发生、发展中起重要作用〔26〕。升高的炎症因子引发胰岛素抵抗和高胰岛素血症。胰岛素抵抗和胰岛素过量刺激肝脏TG 的产生，从而促进血清脂质蓄积和NAFLD 的发生。④代谢综合征、饮食和高果糖可导致SUA的升高，引起IR、线粒体氧化应激和核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白(NLRP)3炎症复合体激活，再导致体内活性氧增加及内质网应激从而导致NAFLD发生〔27〕。⑤肥胖、高脂血症、糖尿病可导致游离脂肪酸释放增加并输送至肝脏导致肝脏脂肪变性。

综上所述，朝鲜族和汉族中老年人群中LCN2与NAFLD相关，但不是独立的影响因素，且NAFLD的影响因素有所不同。本研究为延边地区中老年人群早期筛选NAFLD和一级预防提供理论依据。