基于关节液细胞形态学检查诊断膝部假性痛风二例

何 生 郭彩蓉 胡建斌 朱圣兵 赵雅妮

假性痛风又称焦磷酸钙沉积病（calcium pyrophosphate deposition，CPPD），患者焦磷酸钙晶体沉积在关节纤维软骨、透明软骨及其滑膜表面，释放基质金属蛋白酶和前列腺素[1]，引发以关节红肿热痛为主要临床表现的急性晶体关节炎[2]。CPPD 改变了软骨的机械特性，可能导致或加速关节结构损伤[3]。在欧美成年人中发病率为4%～7%，类似于痛风高尿酸血症，大部分为无症状CPPD，发作的病例中仅25%左右为CPPD 类型[2]。CPPD 诊断金标准是在受累关节滑液中找到焦磷酸钙晶体[4]。笔者在2020 年8 月—2020 年11 月基于关节液细胞形态学检查诊断膝部CPPD 病例2 例，均予抗炎止痛治疗后取得满意疗效，现报道如下。

1 病例介绍

病例1 2020 年8 月2 日，患者范某某，男性，73 岁，因“双膝疼痛1 年余，右膝加重伴活动受限2天”入院。体征：右膝部红肿，皮温增高，浮髌试验阳性，压痛阳性，活动度15°～90°，活动时疼痛加重；左膝轻度肿胀，皮温正常，浮髌试验阴性，膝关节内侧压痛，屈伸活动度0°～120°。辅助检查：MRI：右膝关节髌股关节面及股骨内髁软骨退变，关节积液。入院诊断：双膝骨关节炎。入院后查DR：右膝内侧胫股关节间隙轻度变窄，骨质增生；左膝关节内外侧半月板点状钙化（见图1）。实验室检查：超敏C 反应蛋白（hs-CRP）：150.87mg/L，血沉（ESR）：62mm/1h，白细胞计数（WBC）：3.0×109/L，中性粒细胞比值（N）：80.9%，血钾：2.88mmol/L，尿酸（UA）：178μmol/L，类风湿因子（RF）、抗溶血性链球菌“O”（ASO）、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体、人类白细胞抗原-B27（HLA-B27）等均阴性。行右膝关节腔穿刺减压，抽出42mL 黄色浑浊液体，关节腔积液细胞形态学检查提示：找到焦磷酸钙晶体，见大量中性粒细胞和少量单核巨噬细胞（见图2）。修正诊断为：（1）右膝关节CPPD；（2）低白细胞血症；（3）低钾血症。予右膝关节腔封闭治疗，药液为复方倍他米松注射液（规格：1mL∶二丙酸倍他米松5mg 与倍他米松磷酸钠2mg，批号0001151664，杭州默沙东制药有限公司）1mL+2%利多卡因注射液（规格：5mL∶0.1g，批号W19120208，湖南科伦制药有限公司）1mL；美洛昔康片（规格：7.5mg/片，批号51319012，苏州中化药品工业有限公司）7.5mg，1 天1 次，抗炎止痛；利可君片（规格：20mg/片，批号200404，江苏吉贝尔药业有限公司）20mg，1 天3 次，升白细胞；氯化钾缓释片（规格：0.5g/片，批号20046002，上海海虹实业（集团）巢湖今辰药业有限公司）1.0g，1 天3 次，补钾对症治疗。2020 年8 月5日，患者右膝未见红肿热痛，左膝无明显疼痛，复查hs-CRP：4.51mg/L，ESR：21mm/1h，WBC：4.6×109/L，血钾：3.41mmol/L，UA：143μmol/L，予以出院。出院3个月后，电话随访，双膝关节无明显肿痛。

图1 左膝X 线片

图2 关节腔积液形态学检查（油镜：瑞氏-吉姆萨染色×100）

病例22020年10月27日，患者林某某，女，84 岁，因“左膝红肿热痛2 天”入院。体征：神志清，精神可，体温38.3℃，左膝红肿，皮温增高，浮髌试验阳性，左膝活动时疼痛明显加剧，活动度30°～60°。入院诊断：左膝肿痛待查：（1）化脓性关节炎？（2）痛风性关节炎？辅助检查：DR：左膝内外侧半月板外缘钙化，髌股关节间隙轻度狭窄，骨质增生，胫骨、股骨骨小梁稀疏（见图3）。肌骨超声：左膝关节股骨髁软骨未见明显的双轨征，未见明显的软骨内钙化。实验室检查：hs-CRP：83.20mg/L，ESR：79mm/1h，WBC：6.3×109/L，N：64.0%，UA：215μmol/L，RF、ASO、抗CCP 抗体、HLA-B27 等均阴性。予布洛芬缓释胶囊（规格：0.3g/粒，批号AK6F，中美天津史克制药有限公司）0.3g，1 天2 次，抗炎解热止痛；消炎止痛膏外敷。10月28 日，患者体温平稳，左膝皮温明显好转，疼痛较前稍缓解，行左膝关节腔穿刺减压，抽出55mL 黄色浑浊液体，关节腔积液细胞形态学检查提示：找到焦磷酸钙晶体，见大量中性粒细胞和少量单核巨噬细胞（见图4）；关节液细菌培养阴性。修正诊断：（1）左膝关节CPPD；（2）冠脉支架植入术后。予左膝关节腔封闭治疗，药液为复方倍他米松注射液1mL+2%利多卡因注射液1mL。10月30日复查：hs-CRP：35.61mg/L，ESR：38mm/1h，UA：166μmol/L。11 月2 日，患者左膝肿痛消失，无发热，予以出院。出院后近1个月电话随访未复发。

图4 关节腔积液形态学检查（湿片×40）

图3 左膝X 线片

2 讨论

CPPD 一般见于60 岁以上的老年人，发病率随年龄增长而升高，男女均可发病，是临床少见疾病。杨清兰等[5]在660 例关节腔积液中仅找到5 例有焦磷酸钙晶体，阳性率仅0.76%。CPPD 发病机制尚未明确，可能与甲状旁腺功能亢进、低磷血症、低镁血症、血色素沉着症等相关[2]，也有研究认为与Ca2+/Mg2+失衡密切相关[6]，但2 例患者血钙、血磷和血镁均正常。2 例患者X 线和MRI 都符合骨关节炎影像学特征，临床表现比较符合急性发作的关节红肿热痛的痛风性关节炎特征，而且hs-CRP、ESR 等炎症指标均明显升高，1 例患者出现发热症状，如果缺少关节液细胞形态学检查极易误诊为骨关节炎、痛风性关节炎甚至化脓性关节炎等疾病。超声检查在CPPD诊断中有一定价值，表现为不连续的软骨内钙化[7]，诊断特异性较高，但敏感性低[8]，也容易与痛风性关节炎软骨表面强回声的双边征混淆[9]。CPPD 患者X线特征性征象为软骨钙化，但软骨钙化人群中CPPD仅占40%左右[10]，也可能是二羟基磷酸二钙晶体沉积和羟磷灰石钙晶体沉积[11]。MRI 对半月板等纤维软骨内钙化不敏感，但是通过3.0T MRI 3D-FSECube-T2WI 和FS-FSE-PDWI 等序列观察髌骨软骨等透明软骨内钙化也有一定临床意义。

笔者对膝关节肿痛患者进行常规穿刺减压，对抽出的浑浊炎性关节液进行细胞形态学检查，在湿片40 倍和瑞氏-吉姆萨染色100 倍油镜下观察关节液中的细胞及晶体形态。2 例关节液中找到焦磷酸钙晶体，关节液中均可见大量中性粒细胞，少量淋巴细胞和巨噬细胞，以及软骨素颗粒背景。焦磷酸钙晶体为游离状态透亮的不着色的菱形或者长短不一的棒状无序排列的晶体，或被中性粒细胞和单核巨噬细胞吞噬后显示无色透明的晶体轮廓。尿酸钠晶体为针尖状，形态与焦磷酸钙晶体棒状相似[5]，但在偏振光显微镜下焦磷酸钙晶体为弱双折射，甚至无双折射，而尿酸钠晶体为强双折射[12]。

CPPD 目前无特异性治疗，主要以抗炎止痛、缓解症状为主[13]，2 例患者均给予复方倍他米松关节腔灌注抗炎止痛治疗，均取得良好的临床疗效，其中1例患者在关节腔封闭治疗前，给予布洛芬缓释胶囊非甾体类抗炎止痛药也有一定的临床疗效。总之，目前CPPD 的治疗类似痛风，以非甾体类抗炎止痛药口服和关节腔注射糖皮质激素为主，短期复发率低，且无需长期控制尿酸。