儿童遗传性肾脏病的分类及诊治进展

匡新宇，黄文彦

（上海市儿童医院 上海交通大学附属儿童医院肾脏风湿免疫科，上海 200062）

遗传性肾脏病是由于染色体或基因变异引起的一类疾病，以肾脏实质结构、功能异常为特征，占所有肾脏病的10%～15%，在儿童肾脏病中遗传性疾病的占比则更高。有报道显示，在所有接受肾脏替代治疗的患者中，约10%的成年患者和几乎所有的儿童患者为遗传性肾脏病[1]。儿童遗传性肾脏病虽然发病率低，多数为罕见疾病，但疾病种类繁多，涵盖肾脏各个部位，甚至可导致多种严重的肾外器官功能受损。

随着医疗技术的进步，尤其是基因检测技术的不断发展，全外显子测序、全基因组扫描等技术的应用日趋增多，越来越多的儿童遗传性肾脏病被发现和确诊，随之而来的是研究者对疾病发病机制的进一步深入探索和精准治疗的快速推进。本文对儿童遗传性肾脏病的分类、基因检测应用以及新近潜在的治疗方案进行论述，为相关遗传咨询和疾病治疗提供参考。

儿童遗传性肾脏病的分类

目前儿童遗传性肾脏病尚无国际公认的分类标准，但根据其遗传变异特点，常按遗传变异、基因突变致病部位及作用靶点方式进行分类。

一、根据遗传变异方式分类

根据遗传变异方式不同，儿童遗传性肾脏病大致可分为染色体异常、拷贝数变异、单基因遗传、复杂或多因素遗传、线粒体基因异常等相关疾病[1-2]。

1.染色体异常和拷贝数变异：染色体异常和拷贝数变异都属于基因组结构异常，前者可以是全染色体的单体或三体，也可以是部分单体或三体的缺失（或重复）；后者为DNA 片段重复或缺失。两者的临床表型以综合征表现为特征，包括各类畸形、生长问题、出生缺陷和发育障碍等。肾脏结构异常常为该类异常或变异所致，如唐氏综合征、特纳综合征可表现为马蹄肾；威廉姆斯综合征可表现为孤立肾、膀胱输尿管反流、肾钙质沉着等[1]。

2.单基因遗传：单基因遗传病是由一对等位基因变异所致，可分为常染色体显性、隐性和X 连锁遗传方式。现已确定约500 种单基因遗传性慢性肾脏病，大多数患者发病时为儿童。最近一项针对爱尔兰的慢性肾脏病成人患者的研究显示，单基因遗传病患者占所有患者的37%，其中儿童期起病的单基因遗传病占所有单基因遗传病患者的近40%，较常见的为慢性肾小球病、肾小管病和囊性肾脏病[3]。

3.复杂或多因素遗传：由多基因易感性或基因与环境相互作用引起的疾病为复杂或多因素遗传病。在肾脏病中，该类疾病主要为先天性泌尿系统发育异常，且常在胚胎肾发育过程中产生，占所有先天性疾病的30%，其发病率在新生儿中为3‰～6‰。先天性泌尿系统发育异常中最常见的为输尿管膀胱结合部梗阻，其次为肾发育不良、囊性肾脏病、膀胱输尿管反流等，现已报道有超过20 个基因与该类疾病相关[1]。

4.线粒体基因异常：近年来，越来越多的研究认为，线粒体是遗传性和获得性肾脏病的关键因素（在2 种疾病中都起重要作用），其病变主要以肾小管缺陷为主，但肾小球、肾小管间质疾病和囊性肾病也有报道。例如，辅酶Q10 生物合成缺陷和线粒体DNA 3243 A>G 突变是儿童和成人局灶性节段性肾小球硬化症（focal segmental glomerulosclerosis,FSGS）的重要原因[2]。

二、根据基因突变致病部位和基因突变作用靶点方式分类

根据基因突变致病部位和基因突变作用靶点不同，儿童遗传性肾脏病可分为遗传性肾小球病、遗传性肾小管病、纤毛病、先天性泌尿系统发育异常、儿童肾结石症、遗传代谢性疾病等[4-11]。

1.遗传性肾小球病:遗传性肾小球病是最常见的儿童遗传性肾脏病，现已发现超过50 种基因突变可引起肾小球基底膜（glomerular basement membrane,GBM）或足细胞结构缺陷，从而导致该类疾病发生。其中，最常见的为编码Ⅳ型胶原α 链的基因突变所致奥尔波特综合征 （Alport syndrome,AS），其次为激素耐药型肾病综合征，有40 余种基因与之相关（NPHS2、NPHS1 和WT1 基因多见）。此外，有报道显示家族性FSGS、IgA 肾病均与基因变异相关[8]。在家族性FSGS 中，除足细胞相关基因突变（NPHS1、NPHS2、ACTN4、INF2 和CD2AP）可致病外，WT1、LAMB2 和LMX1B 等基因突变所致疾病（如德尼-德拉什综合征、指甲-髌骨综合征和皮尔森综合征等）也可表现为FSGS 表型。同时，越来越多的报道发现，COL4A3、COL4A4、COL4A5 基因除可引起AS 外，也可导致FSGS 的发生，但具体机制仍有待阐明。

通常认为，IgA 肾病与遗传因素间的相关性不够密切。但意大利一项研究对54 名IgA 肾病患者的家系成员进行筛查后发现，24%的家系成员存在显微镜下血尿。该研究还发现，意大利北部人群中IgA 肾病患者的一级亲属患IgA 肾病的风险增加了16 倍。在欧洲、中国和日本人群的全基因组关联分析中同样发现，人类白细胞抗原在6p21 基因座的相关基因 （如人类白细胞抗原DQB1）和22q12 基因座的相关基因 （如HORMAD2 等）与IgA 肾病的易感性显著相关，但尚未发现明确的IgA 肾病风险等位基因或单基因变异方式[4]。

2.遗传性肾小管病：遗传性肾小管病是由编码受体、通道和转运体、酶、转录因子等蛋白质的基因突变所致。根据发病部位不同，其又分为近端肾小管（如近端肾小管酸中毒、范科尼综合征、登特病等）、髓袢升支粗段和远端小管病变（如巴特综合征、吉特曼综合征和戈登综合征等）以及集合管病变（如假性醛固酮增多症和假性醛固酮减少症1 型）[9]。

3.纤毛病：纤毛病是一组纤毛相关基因突变所致的疾病统称，在儿童中较常见的为多囊肾、肾单位肾痨（nephronophthisis,NPHP）和巴尔得-别德尔综合征。除了有肾脏表型，纤毛病患者还可伴有多个器官和系统疾病的表现。

4.先天性泌尿系统发育异常：这类疾病多为多基因易感性或基因与环境相互作用引起，最常见的为输尿管膀胱结合部梗阻，其次为肾发育不良、囊性肾脏病、膀胱输尿管反流等，现报道有超过20 个基因与该类疾病相关[1]。

5.其他：近10 年来，儿童肾结石症的发病率逐年升高，现已发现30 种单基因突变可致病。在所有单基因突变致肾结石症的患者中，儿童期起病的患者占20.8%，如原发性高草酸尿症Ⅰ型、远端肾小管酸中毒、低镁血症和高钙血症等[7,10]。

一些遗传代谢疾病也可引起肾脏受累，如溶酶体贮积症，其包含70 余种单基因遗传病，其中黏多糖贮积症、糖原贮积症及法布里病等均可导致肾小球病变，部分患者可进展至终末期肾病（end-stage renal disease,ESRD）[11]。

基因检测在儿童遗传性肾脏病诊断中的应用价值

目前，在儿童遗传性肾脏病诊断中，基因检测主要用于遗传咨询，包括疾病诊断、预后判断、治疗选择和生育指导等。遗传学评估有助于确诊具有典型临床表型和家族病史的患儿，但需要选择合适的检测方法。检测方法、成本、效益和测试的局限性都将影响最终的检测结果，而意义不明的基因变异仍然是检测结果分析的最大挑战。以下将从基因检测方法选择、结果分析及临床应用等方面进行介绍。

一、儿童遗传性肾脏病基因检测方法的发展

人类基因组包含32 亿个碱基对，2.2 万个已知基因，其中4 000 个基因被证实与疾病相关[12]。截至2019 年，已发现有超过600 个基因与单基因遗传性肾脏病相关[13]。

1.第一代测序技术：1977 年，Frederick Sanger发明了Sanger 测序方法。40 多年来，Sanger 测序作为第一代测序技术，一直是诊断中最实用和经济的测序方法，可精准、高效地对单核苷酸变异以及<10 个碱基的插入和缺失进行靶向测序。因此，即使现在其已被第二代测序技术所取代，但仍可作为后者单基因测序结果验证的金标准。同时，如果在儿童肾病先证者中发现了致病或可疑致病基因变异，第一代测序技术可用于对家系成员进行级联检测，也可用于分离分析，来确认意义未明位点变异的致病性[2]。

2.第二代测序技术：第二代测序技术是指高通量并行测序技术，可行突变体识别。第二代测序技术可用于对已发现的突变体进行功能分析，如分析人口数据库中基因突变的发生频率以及预测该突变基因蛋白产物的功能等，从而明确该变异的致病性[14-15]。测序范围可包含全外显子、全基因组，也可仅包含特定基因组[16]。第二代测序技术使基因检测方式发生了重大革新，靶向基因组测序、全外显子测序及全基因组测序已被广泛应用于儿童疾病临床诊治和科研工作中。

（1）靶向基因组测序：靶向基因组测序是临床表型明确或存在多个已知致病基因疾病患者的首选检测方式，如临床诊断明确的遗传性肾炎（AS）或肾小管相关疾病均可采用仅涵盖该疾病范围的靶向基因组进行测序。但该方法无法对该基因组范围之外的未知基因进行检测，因此对临床表型不明确的疾病很难发挥作用。

（2）全外显子测序或全基因组测序：现已知，75%的基因变异位于外显子区，相较全基因组测序，全外显子测序成本更低，因可分析的数据显著减少，准确率也更高。当靶向基因组检测未发现阳性结果时，这2 种测序方法无疑可成为候选方案。

（3）纳米孔测序：纳米孔测序是近年来最新的测序手段，其利用蛋白质纳米孔实现直接测序，无需DNA 合成或扩增，不受核苷酸长度限制，对超长序列测序具有更强的优势，并可确定DNA 及RNA修饰差异。但该技术最大的缺点是对短序列的读取精度不足，不能很好地检测单核苷酸变异。因此，研究者们正在积极开发更多优化纳米孔测序的生物信息学工具[17]。

确认突变基因和位点及其致病性是临床医师共同面临的挑战。如何选择检测手段以更好地完善临床儿童肾脏病的诊断，可参照图1[18]的流程。

图1 儿童遗传性肾脏病基因诊断方案选择建议[18]

二、基因检测在儿童遗传性肾脏病诊断中的应用

基因检测技术的不断发展，不仅改变了既往仅依靠临床表型、肾组织表型作为主要诊断方式的医学模式，而且使许多遗传性肾脏病能获得精准分子学诊断，目前其进展主要集中在纤毛病、常染色体显性遗传性肾小管间质性肾病（autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease,ADTKD）、AS、薄基底膜肾病（thin basal membrane nephropathy,TBMN）和FSGS 等[4]。

采用第二代测序技术检测的结果也显示出了孟德尔遗传的复杂性，主要体现在等位异质性（同一基因的不同突变产生不同的表型）、位点异质性（不同基因的突变导致相似的表型）、外显率降低、变异的表达、修饰基因和（或）环境因素等方面[5,19]。例如登特病（一种X 连锁隐性遗传性近端肾小管病）患者主要表现为低分子蛋白尿、高钙尿症和肾钙质沉着，基因检测发现，CLCN5 基因（65%）和OCRL基因（10%～15%）突变是该病的主要致病基因，但仍有25%～35%的患者未检出基因变异。OCRL 基因突变还可导致眼脑肾综合征，患者表现为肾小管酸中毒以及先天性白内障、智力低下等肾外特征。CLCN5 基因突变患者则可出现大量蛋白尿，而被误诊为肾病综合征[20-21]。NPHP 基因型和表型的异质性也尤为突出，如单纤毛基因突变往往与多种表型相关，而单一位点等位基因突变不足以解释NPHP 的表型异质性。已发现部分遗传病如巴尔得-别德尔综合征患者存在双基因或3 个等位基因突变，而 在NPHP1、NPHP5、NPHP6、NPHP8、NPHP9、NPHP11 和TTC21B 等基因突变患者中亦发现有寡基因遗传方式[22]。

1.纤毛病：纤毛是哺乳动物细胞表面的一种细胞器，其功能障碍可导致广泛的遗传疾病，统称为纤毛病。目前已发现950 多个纤毛相关基因突变，可能与多器官、组织疾病相关[23]，其中许多突变基因可导致肾纤毛病，表现为相应上皮细胞增生、生长和极性失控，导致下游纤毛依赖信号失调，进而形成肾囊肿[24]。在儿童中，位居第一、第二常见的纤毛病为NPHP 和多囊肾。

（1）NPHP：NPHP 是一种常染色体隐性遗传性肾小管间质性疾病，患者多于30 岁前出现肾衰竭，约占肾衰竭儿童的5%。根据NPHP 进展至肾衰竭的年龄可分为婴儿型、青少年型和成人型3 种类型[25]。目前已发现90 种以上的基因突变为NPHP的致病基因，其中25 种定位于肾组织上皮细胞初级纤毛、基底体或中心体，其基因编码蛋白质被证实可形成NPHP 复合物，如NPHP1-4-8、NPHP5-6、NPHP2-3-9-ANKS6 等。这些复合物可相互作用，共同影响纤毛的发生和功能，最终导致疾病的发生。NPHP 的临床特征与肾小球病截然不同，患者临床少见血尿和（或）蛋白尿，常以烦渴、多尿、遗尿等为表现，是由肾小管浓缩功能受损、慢性肾小管间质性肾炎以及肾皮质和髓质囊肿形成所致。另外，10%～20%的NPHP 患者还可出现肾外表现，如视网膜变性、肝纤维化以及骨骼、神经系统和心脏发育异常等[22,26]。

（2）常染色体显性遗传性多囊肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease,ADPKD）：ADPKD是成人最常见的遗传性肾脏病，患病率为1/2 500～1/500，主要由PKD1 和PKD2 基因突变所致。虽然该病在成年期症状明显，但肾囊肿在儿童时期即可被影像学检查发现，其中约3%携带该突变基因的儿童起病较早，并可快速进展至ESRD。因此，有症状的ADPKD 在儿童中的绝对发生率高于其他儿童遗传性肾脏病，如常染色体隐性遗传性多囊肾病（<1/2 万）、肾病综合征（<1/5 万）或溶血性尿毒综合征（<1/10 万）[27]。常染色体隐性遗传性多囊肾病由PKHD1 基因突变所致，是一种罕见且严重的多囊肾病，通常在围产期或儿童期早期发病，表现为肝脏纤维化、肾脏增大和囊肿侵袭肾集合管，可造成新生儿死亡[28]。

2.ADTKD：ADTKD 是继ADPKD 和Ⅳ型胶原相关性遗传性肾脏病之外最常见的单基因遗传性肾病，其以肾小管损害和肾间质纤维化为主要表现，而无肾小球病变，为罕见肾脏疾病。患儿到成人期可逐渐进展至ESRD，需要肾脏替代治疗[29-30]。

（1）基因突变及临床表型：ADTKD 共有5 个亚型，分别由UMOD、MUC1、HNF1B、REN 和SEC61A1基因突变所致。UMOD、MUC1 和REN 基因突变主要影响肾脏，表现为进行性肾功能减退，无或有轻度蛋白尿，血压正常或轻度升高，肾脏大小正常（或缩小）。HNF1B 作为转录因子在除肾脏外的多种组织（胰腺、肝脏和泌尿生殖系统）中表达，其突变可导致不同的肾外表现，如肝功能异常、子宫及卵巢发育异常等；而其肾脏表现，在儿童与成人间有明显差异，患者的肾功能在儿童期下降缓慢，但至成年期后，则下降迅速。同时HNF1B 突变者，20%的成人患者合并有高尿酸血症，而37%的早发儿童病例可表现为高尿酸血症；67%的成人患者可出现低镁血症，而儿童低镁血症发生率仅为24%；同样，在成人期常见的糖耐量受损或糖尿病在儿童中也鲜有发生[31]。SEC61A1 基因突变可致进行性慢性肾脏病、肾脏体积偏小和发育不良、单纯性囊肿、先天性贫血、宫内或出生后发育迟缓。此外，该基因突变致中性粒细胞减少还可导致反复皮肤感染等[32]。

（2） 诊断注意事项：缺乏家族史并不能排除ADTKD 的诊断，尤其是在慢性肾脏病患儿中，需要进行基因检测以明确诊断。然而，MUC1 基因存在编码可变核苷酸串联重复序列，其为编码一个富含丝氨酸、脯氨酸和苏氨酸的20 个氨基酸序列，该突变结构含有大量胞嘧啶和鸟嘌呤残基，会导致MUC1 基因突变的全外显子检测结果极易出现假阴性，故不能采用常规的第二代测序技术检测。而采用一种基于质谱仪的新检测方法，则能发现其可变核苷酸串联重复序列插入单个胞嘧啶的移码变异。

如果患者在发展为慢性肾脏病之前有痛风或高尿酸血症史，应首先考虑UMOD 和MUC1 基因突变致病。儿童期轻度低血压和贫血与REN 突变有关。若患者的肾外症状明显，则应考虑HNF1B 和SEC61A1 突变可能[30]。

3.Ⅳ型胶原相关性遗传性肾脏病：AS 和TBMN 是由GBM 的Ⅳ型胶原α 链结构异常所致遗传性肾脏病。这2 种疾病均是基于肾脏病理学检查确诊。大多数TBMN 患者表现为血尿，伴或不伴轻度蛋白尿，肾功能正常，GBM 呈弥漫性变薄，也有患者在晚年可发展为ESRD。与TBMN 不同，AS 患者表现为进行性肾衰竭伴GBM 不规则增厚和分层化，并伴有听力丧失和眼部异常，但也有部分AS 患者表现为尿液检测异常、GBM 变薄而无层状分化，缺乏肾外表现[33]。因此，仅根据临床和病理表现难以区分二者。

1990 年，研究者在X 连锁显性遗传性AS 家族中发现了COL4A5 基因突变。85%的AS 患者可检出该基因突变，是AS 患者最常见的突变基因，至今该基因已被发现有超过900 种突变[34-35]。随后，有研究在常染色体隐性遗传和显性遗传性AS 家族中发现了COL4A3 和COL4A4 基因突变[36]。同一时期的研究在TBMN 家系中，也发现有至少40%的患者存在COL4A3 和COL4A4 基因杂合突变[37]。这些突变种类众多、缺乏热点突变，且以单核苷酸新发错义突变为主，这对临床判定突变的致病性造成了很大困扰。

笔者所在的课题组，前期从新发现的AS 患者COL4A5 基因错义突变p.G615A 入手，构建突变质粒并转染至体外培养的正常人足细胞中，结果发现突变后COL4A5 的mRNA 及蛋白质水平均较正常组显著降低，并在体外证实了该错义突变的功能[35]。但对于存在杂合COL4A3 和COL4A4 基因突变且临床表现为血尿和GBM 变薄的患者，是诊断为TBMN 还是诊断为常染色体显性遗传性AS，仍存在很大争议。很多学者倾向于诊断为常染色体显性遗传性AS，并建议尽早开始治疗和持续随访，以延缓或避免患者进展至ESRD[33]。

4.FSGS：FSGS 是一种病理学诊断，占ESRD 患者的5%～20%。近年来，研究者将FSGS 和肾病综合征分为遗传性、免疫性和循环因子性三类[38-42]。既往研究表明，幼年起病的FSGS 患者多为遗传性，即基因突变所致FSGS，其在起病的婴儿（<1 岁）中占60%～100%[4]，在幼儿患者（1～3 岁）中占40%～60%[41]，在儿童患者（3～12 岁，不包括3 岁）中占25%～40%，在青少年患者（12～18 岁，不包括12 岁）中占10%～25%[42]。随着全外显子测序的应用逐渐增多，研究已发现超过50 种基因突变与FSGS 相关，主要为足细胞相关基因，如NPHS1、NPHS2、ACTN4 和TRPC6等。除此之外，可导致AS 的COL4A3、COL4A4 和COL4A5 基因突变以及导致先天性泌尿系统发育异常的相关基因（PAX2 和EYA1 等）突变也被证实与FSGS 密切相关。同时，FSGS 也可作为WT1、LAMB2、ITGB4 和LMX1B 等基因突变所致临床综合征的肾脏表现[4,43]。因此，FSGS 患儿进行基因检测，对诊断和治疗具有非常重要的意义。

总之，儿童遗传性肾脏病多起病较早，除肾脏外，疾病常累及肾外多个器官和组织，部分疾病进展迅速，可早期出现肾功能异常。因此，对于临床表型多样、发病年龄小，尤其是肾功能进行性下降的患儿，应当早期进行基因检测以明确诊断。

儿童遗传性肾脏病的治疗策略

很多遗传性肾脏病如NPHP、AS 和遗传性FSGS 等无特异性治疗方案，主要以对症支持治疗为主，在减缓慢性肾脏病进展的同时，控制并发症、保护肾功能。但对于遗传性肾小管病患者而言，终身维持内环境稳定、补充机体缺乏的电解质，即可保证患儿维持良好的肾功能和生长发育，从而达到治疗目的。

近年来，随着基因组学、蛋白质组学、代谢组学及有效化合物筛选等技术的不断发展，越来越多的新型治疗药物被开发和应用，使得部分遗传性肾脏病患者得到了良好的治疗和控制。此外，诱导多能干细胞、基因治疗等也在疾病动物模型中收获了良好的治疗效果，为彻底根治疾病带来了希望。

一、药物治疗

基因产物功能和致病机制相关研究有助于临床寻找更多的治疗方案，由此研制出更多潜在的治疗药物。如NPHP，现有多种个体化治疗药物如硝酸异山梨酯和托伐普坦 （血管加压素V2受体拮抗剂）、富马酸二甲酯、哺乳类雷帕霉素靶分子抑制剂以及嘌呤衍生物2,6,9-三取代嘌呤[（sonic hedgehog，SHH）信号通路激动剂]等的临床前期研究已在开展，有待进入临床试验阶段。NPHP 斑马鱼模型研究也正在筛选大量可能具有潜在治疗作用的化合物[25]。

对于法布里病等酶缺乏疾病，患者发病后采用酶替代治疗，如注射重组α 半乳糖苷酶A 或口服伴侣蛋白疗法，虽可在一定程度上改善患者的临床症状，但可能导致心脑肾并发症的发生。因此，目前的研究正致力于开发第二代酶替代药物（Pegunigalsidase-alfa 和Moss-aGal）及底物还原疗法，以补充缺乏酶类或减少过多的酶底物，以达到酶与底物水平相匹配[44]。

对于AS 这一因编码Ⅳ型胶原基因突变所致GBM 结构异常的单基因遗传病，虽然大多数与治疗相关的研究不是针对AS 的主要病因（即Ⅳ型胶原的异常改变），而是针对抑制相关的炎症和纤维化，达到延缓疾病进展的目的，目前甲基巴多索隆和RG-012 这2 类药物已进入临床研究阶段[45]。

二、肾移植

遗传性肾脏病患儿进入ESRD 后，可优先选择肾移植治疗。除某些患儿出现特异性自身抗体可能危及移植肾的功能外，此类患儿（如NPHP 等）在接受肾移植后，无疾病复发风险。有些患儿接受肾移植后可出现蛋白尿，但缺乏原发病的特定临床表现，这可能是由于抗GBM 抗体介导的肾小球损伤导致其通透性增加，使蛋白质漏出，如芬兰型先天性肾病综合征[带有抗肾病蛋白（nephrin）抗体]和隐性遗传性FSGS[带有抗足突蛋白（podocin）抗体]。因而AS 患者在接受肾移植后，如出现排异反应，应注意检测其是否存在高滴度的抗GBM 抗体[46]。

三、潜在的治疗方法

1.诱导多能干细胞治疗：诱导多能干细胞来源于体外细胞，具有与胚胎干细胞相似的无限增殖和分化的潜能。患者体细胞来源的诱导多能干细胞携带与遗传疾病相同的基因突变信息，并可借此产生与该患者免疫相容的组织或器官，是医学研究的理想载体。近年来，该技术正逐渐被应用于遗传性肾脏病的治疗，以AS 为例，将从健康供体中分离的干细胞移植至患者肾组织（如肾小球）中，继而干细胞分化成功能性足细胞，从而建立新的GBM 以改善肾功能。诱导多能干细胞系可从皮肤或尿液等不同来源获得[45,47]。有研究表明，将可分泌正常Ⅳ型胶原α3/α4/α5 三聚体的足细胞导入异常GBM 中，能有效修复丢失的Ⅳ型胶原网络，减缓肾功能恶化，并延长患者的生存期[48]。但有研究在采用多能间充质干细胞治疗COL4A3 敲除的小鼠模型时，却未发现其有改善肾功能和延长生存时间的作用[49]。

2.基因治疗：基因治疗是纠正或改变突变基因或位点特异性修饰，从而改善基因产物的方法。随着遗传学和生物工程的进步，研究者可采用载体（质粒、纳米结构或病毒）将染色体外物质传递到目标细胞，基因治疗已成为可能。成簇的规律间隔的短回文重复序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats,CRISPR）可用于靶向和修复特定的致病基因突变。直接使用CRISPR 进行基因治疗适用于无主要自身抗体的单基因肾脏病，如ADPKD 和AS。然而，肾脏的基因编辑面临着其编辑作用有效传递到体内特定细胞或组织的挑战。小鼠模型研究表明，腺相关病毒可以有效地将CRISPR 靶向传递到实体器官，从而减轻疾病表型，而且肾脏上皮细胞是寡核苷酸重吸收的主要摄取部位，这可能使肾脏易于接受DNA 和RNA治疗[50-51]。

3.mRNA 治疗：该治疗目前正在开发中，基于mRNA 的治疗比DNA 治疗有优势，其没有插入突变的风险，但其缺点是效果短暂，需要反复给药。如治疗法布里病时，需将治疗的mRNA 包裹在脂质纳米颗粒中，其主要作用于肝细胞，机制是增加酶的产生和分泌。在小鼠和非人类灵长类动物中注射1 次mRNA 后，酶的稳定产生可促使α 半乳糖苷酶A 产生增多，但该药的半减期仅为7.5 h[52]。

结语及展望

儿童遗传性肾脏病的诊断和治疗是医学亟待解决的难点，随着基因检测技术在临床应用的逐渐普及，越来越多的该类疾病不断被认识和发现。集临床表型、组织表型、分子诊断和功能验证为一体的医学遗传性疾病诊断平台将是未来儿童遗传性肾脏病诊治的趋势。同时，临床医师需要充分掌握诊断遗传性肾脏病的临床表型、组织表型特征以及分子检测的指征，对疑诊遗传性肾脏病的患儿应做好充分而严格的基线评估，包括病史询问、家系调查、实验室检测和影像学及病理学检查，从而获得详细、完整的临床表型，进而合理选择基因检测方法，提升目标基因型检测与表型间的相关性[4]。此外，如何精准诊断儿童遗传性肾脏病，减少误诊率，早期对患儿进行精准干预、遗传咨询以及有效保护患者及家庭的隐私等问题，均亟待完善[53]。基因检测为该类疾病的临床诊治提供了有价值的依据，同时也是一个起点，认识、分析好检测结果，并最终应用于临床患者才是其价值所在。