伴皮肤紫癜的原发性干燥综合征患者的临床特征分析

赵 茜，赵肖庆，刁立诚，孙 菲，郑 捷，朱雪梅，曹 华

（上海交通大学医学院附属瑞金医院a.皮肤科；b.呼吸与危重症医学科，上海 200025）

原发性干燥综合征 （primary Sjögren syndrome,pSS）是一种常见的自身免疫病。流行病学调查显示，我国的pSS 发病率为0.33%～0.77%，且近年呈上升趋势[1]。pSS 起病隐匿，患者的临床表现多样，主要表现为外分泌腺受累引起的干燥症状，还常累及包括皮肤在内的多个系统。文献报道显示，pSS 伴皮肤、黏膜损害的病例并不少见，其中紫癜样皮损的发生率为10.0%～20.3%[2]。紫癜是红细胞溢出血管形成的红色或紫红色皮损，按压后不褪色，其可仅局限于皮肤，也可为系统性疾病的皮肤表现[3]。既往研究显示，紫癜是淋巴瘤的预测标志之一，且伴紫癜的pSS 患者其疾病活动度更高，系统受累的发生率增加[4]。

临床上，伴皮肤紫癜的pSS 常被误诊为过敏性紫癜，因而延误了治疗[5]。此外，临床医师常忽略了对这些患者进行系统筛查。国内外pSS 伴皮肤紫癜相关研究较少，深入研究伴皮肤紫癜的pSS，有助于pSS 的早期诊断、预后判断和早期治疗。本研究分析伴皮肤紫癜的pSS 患者的临床特征，为临床诊治提供参考。

资料与方法

一、资料

回顾性分析2017 年1 月至2020 年1 月间上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科收治的101 例pSS 患者。所有病例均符合2016 年美国风湿病学会及欧洲抗风湿病联盟修订的干燥综合征国际分类标准[6]。本研究排除了合并慢性丙型肝炎病毒感染、人类免疫缺陷病毒感染、淋巴细胞增生性疾病以及其他系统性自身免疫病的患者。本研究获本院伦理委员会[第2016（105）号]批准，并按照1964 年芬兰赫尔辛基宣言及其后续修正案中规定的伦理标准执行。所有研究对象均签署了书面知情同意书。本研究采集患者完整的临床资料，包括基本信息、详细病史、体格检查和实验室检查结果，记录皮损类型、分布和发生时间。

二、方法

根据pSS 患者有无皮肤紫癜，将其分为2 组，其中紫癜组15 例，无紫癜组86 例，比较2 组患者的临床资料和实验室指标。根据欧洲抗风湿病联盟干燥综合征疾病活动性指数记录pSS 患者的系统症状，同时记录其首次就诊时的实验室指标，包括类风湿因子 （rheumatoid factor,RF）、C 反应蛋白、红细胞沉降率、免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G、IgA、IgM 以及补体C3、C4、铁蛋白、丙种球蛋白、Ig轻链κ、Ig 轻链λ 和抗SSA 抗体、抗SSB 抗体、抗核抗体和抗可溶性抗原抗体。

三、统计学处理

数据均采用SPSS 23.0 软件进行分析。正态分布的计量资料采用±s 表示，组间比较采用两独立样本的t 检验；非正态分布计量资料采用中位数和四分位数表示，组间比较采用Mann-Whitney U 秩和检验；计数资料采用百分比（%）表示，2 组间率的比较采用Pearson 卡方检验或Fisher 精确检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一、pSS 患者的一般情况

101 例pSS 患者中，男性为5 例，女性为96 例，平均发病年龄为（50.2±12.2）岁，中位病程为5.0（1.5，8.0）年。本研究中40 例（39.6%）患者有皮肤表现，包括紫癜15 例次，风团6 例次，色素沉着5 例次，环形红斑、网状青斑、脱发各3 例次，唇炎、眼睑皮炎、痒疹、脂膜炎、结节性红斑各2 例次，扁平苔藓、皮肤淀粉样变、多形红斑、皮肤溃疡、淤积性皮炎各1 例次（见图1、2）。

图1 pSS 常见的皮肤表现

根据患者是否伴皮肤紫癜，将研究对象分为紫癜组（15 例）和非紫癜组（86 例）。紫癜组患者的发病年龄[（41.6±13.5）岁比（51.7±11.4）岁,P=0.003]显著早于非紫癜组，2 组间病程、性别的差异无统计学意义（见表1）。

表1 紫癜组与非紫癜组患者的一般情况比较[n(%)，±s]

表1 紫癜组与非紫癜组患者的一般情况比较[n(%)，±s]

二、伴皮肤紫癜的pSS 患者的皮肤表现

在15 例紫癜患者中，12 例被诊断为高球蛋白血症紫癜，其余3 例分别被诊断为冷球蛋白血症紫癜、血小板减少性紫癜和色素性紫癜性皮病（见表2）。临床上，冷球蛋白血症紫癜常分布于四肢，血小板减少性紫癜则呈全身分布，其他类型的紫癜常分布在下肢。冷球蛋白血症紫癜为高出皮肤表面的可触及的紫癜，其余紫癜均不可触及。4 例患者在出现口干、眼干等典型腺体症状之前已发生紫癜，另外11 例患者是在腺体症状出现后发生紫癜。9 例患者的紫癜反复发作，发生频率从每周数次到每年1 次不等。3 例高球蛋白血症紫癜患者的皮肤组织病理检查显示，其真皮小血管周围有淋巴细胞、中性粒细胞浸润，红细胞外渗；1 例冷球蛋白血症紫癜患者的皮肤组织病理检查符合白细胞破碎性血管炎（见表2）。

表2 伴皮肤紫癜的pSS 患者的临床特征

三、伴皮肤紫癜的pSS 患者的实验室指标改变

紫癜组的外周血RF（P=0.002）、IgG（P<0.001）、丙种球蛋白（P=0.001）、Ig 轻链κ（P<0.001）、Ig 轻链λ（P=0.015）水平及红细胞沉降率（P=0.019）均显著高于非紫癜组，而紫癜组的补体C3（P=0.011）、C4（P=0.021）水平则显著低于非紫癜组（见表3）。2 组间的C 反应蛋白、IgA、IgM、铁蛋白水平以及抗SSA抗体、抗SSB 抗体、抗核抗体和唇腺活检阳性率差异无统计学意义（见表3）。

表3 紫癜组和非紫癜组实验室指标比较

四、伴皮肤紫癜的pSS 患者的皮肤外表现

在病程中，紫癜组患者出现的皮肤外或系统症状包括，口干11 例，眼干8 例，关节痛4 例，肺间质病变3 例，淋巴瘤、血细胞减少、肌肉疼痛、乏力各2 例，肾小管性酸中毒1 例。紫癜组中有2 例（2/15）患者发生了淋巴瘤，分别为黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤和小B 细胞淋巴瘤，非紫癜组没有患者发生淋巴瘤（P=0.011）。其他系统症状的发生率在2 组间差异无统计学意义。

在症状发生的时间顺序上，乏力、肌肉疼痛均在发生紫癜前出现或与紫癜同时出现；关节痛可在紫癜发生前或发生后出现，或与紫癜同时出现；肺间质病变、淋巴瘤和肾小管性酸中毒均在紫癜出现之后发生。紫癜组有3 例患者合并肺间质病变，且均为慢性肺间质病变，无干咳、气促等呼吸道症状（见表2）。

讨 论

一、pSS 相关的皮肤表现

pSS 是病谱性疾病，自身免疫性外分泌腺炎和多系统受累是其疾病谱的两端，前者进展缓慢，而后者却可能危及患者的生命，早期识别系统症状是改善pSS 患者预后的关键。近年来，越来越多的研究关注了pSS 的系统症状。pSS 患者的系统症状可早于或者独立于腺体症状出现，仅有系统症状而没有腺体症状的pSS 称为隐匿性干燥综合征。2016 年美国风湿病学会及欧洲抗风湿病联盟将合并系统症状的患者纳入pSS 分类标准，使干燥症状不明显而以系统症状为主的患者得以被分类[7]。皮肤表现是pSS 常见且复杂的系统症状之一。最近的一项系统性文献回顾显示，已有52 种pSS 相关的皮肤表现被报道，其中较常见的表现包括皮肤干燥、皮肤血管炎、环形红斑、眼睑皮炎、唇炎、红斑、皮肤淀粉样变、白癜风、结节性红斑和网状青斑等[8]。与其他系统症状相比，pSS 的皮肤表现尚未得到临床医师的足够重视。本研究发现，pSS 患者的皮肤表现具有很大异质性。本研究对伴皮肤紫癜的pSS 患者的临床特征进行了分析和总结。

二、皮肤紫癜的鉴别诊断

图2 2 例以紫癜为表现的pSS 患者

本研究中共观察到pSS 患者的16 种皮肤表现，其中紫癜是本研究最常见的皮肤表现；还观察到pSS 相关的紫癜包括冷球蛋白血症紫癜、色素性紫癜性皮病、高球蛋白血症紫癜和血小板减少性紫癜。在临床上，识别不同类型的紫癜是诊断和治疗pSS 的关键。首先，医师可以根据紫癜的形态和分布进行大致分类[9]。其次，需行血常规、肝肾功能、凝血功能和血管炎相关检查以及免疫、感染、药物和肿瘤相关筛查。最后，因pSS 合并血管炎的患者可表现为紫癜，故患者需早期行皮肤组织病理检查、直接免疫荧光检查以鉴别不同类型的血管炎[10-11]。pSS 紫癜的组织病理学检查，90%表现为白细胞破碎性血管炎，其他可能的表现包括淋巴细胞性血管炎、毛细血管炎、微血栓形成和坏死性血管炎[12]。

三、伴皮肤紫癜的pSS 患者B 淋巴细胞（B 细胞）高度活化

本研究中,与非紫癜组相比，紫癜组pSS 患者发病早，淋巴瘤发生率较高，外周血RF、IgG、丙种球蛋白、游离Ig 轻链水平以及红细胞沉降率显著升高，而补体C3、C4水平显著降低。一项研究显示，35 岁前发病的pSS 患者其皮肤表现发生率比35 岁之后发病的患者显著升高[13]。此外，有研究报道，在发病早的pSS 患者中，系统症状和B 细胞活化的发生率较高[14]。B 细胞过度活化与pSS 发病有关，可能参与了部分系统症状及淋巴瘤的发生。B 细胞活化标志物包括游离轻链，游离轻链在Ig 合成的过程中分泌，是浆细胞活化的标志，可用于动态监测B 细胞的活化程度[15]。此外，RF、IgG、丙种球蛋白和低补体血症也是B 细胞活化的标志。

四、伴皮肤紫癜的pSS 患者需要加强淋巴瘤筛查

自身免疫病合并淋巴瘤并不局限于pSS，这可能是由于自身免疫病相关的慢性炎症增加了血液系统恶性肿瘤的风险。pSS 患者发生淋巴瘤是一个多步骤过程，包括多克隆B 细胞增殖向单克隆B细胞增殖的转变[16]。根据文献报道，pSS 在合并高球蛋白血症的情况下出现冷球蛋白血症，代表了多克隆B 细胞增殖向单克隆B 细胞增殖的转变，预示患者可能存在严重的系统性症状[17]。本研究中，紫癜组患者出现与B 细胞活化相关的不良预后因素，如RF 阳性、高球蛋白血症以及低补体血症。可见，伴皮肤紫癜的pSS 患者发病早、疾病活动度高提示预后更差，需要临床密切随访，必要时应给予积极治疗。

本研究存在一定的局限性。首先，紫癜组与非紫癜组pSS 患者的样本量差距较大。其次，本研究对患者随访的时间较短，长期随访可能会得到更有预后意义的结果，但pSS 患者的皮损异质性较大，研究有一定的困难，国内外皮损相关的研究少有报道。本研究对紫癜与系统受累、疾病活动度及患者预后之间的关系进行了研究，提示医师对于因皮肤紫癜就诊的患者，应考虑pSS 的可能。伴皮肤紫癜的pSS 患者发病早，反映疾病活动度的实验室指标升高明显，淋巴瘤发生率高，需对患者进行密切的随访。