舒肝解郁胶囊联合艾司西酞普兰治疗抑郁症的Meta分析*

苗 帅 焦 敏 徐晓燕

山东第一医科大学(山东省医学科学院)药理学研究所，山东 泰安 271016

抑郁症又称抑郁障碍，是一种衰弱性疾病，其主要临床表现为情绪低落、兴趣减退、思维迟缓等，严重者可发展为悲观厌世情绪，产生自杀行为。目前全球约有3.5亿人患病，且发病率逐年攀升。使用抗抑郁药是目前最常规的治疗方式，现有的抗抑郁药主要通过调节脑内神经递质水平发挥抗抑郁作用，其中五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)类应用最为广泛，最具代表性药物有艾司西酞普兰、盐酸氟西汀、盐酸舍曲林等。该类药物虽然起效快，但伴随多种不良反应如恶心、腹泻、体重增加、嗜睡等[1-2]。中医学认为，抑郁症的主要病机为肝失疏泄、气机不畅，同时涉及各个脏腑，肝气郁结导致抑郁，治疗以调肝理气，顺畅情志为原则[3]。中成药舒肝解郁胶囊是一种主要由刺五加和贯叶金丝桃组成的中草药，具有疏肝解郁、健脾安神的功效，自2008年起在中国被批准并广泛用于治疗抑郁症[4]。采用中西医结合的方法治疗抑郁症，可将二者优势充分结合，达到标本兼治的效果。目前，舒肝解郁胶囊联合艾司西酞普兰广泛应用于抑郁症的临床治疗中，疗效性与安全性已被大量研究报道。本研究旨在通过寻找循证医学证据，系统评价舒肝解郁胶囊联合艾司西酞普兰治疗抑郁症的疗效与安全性，为临床治疗及研究提供依据[6-15]。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1研究类型 国内外公开发表的有关舒肝解郁胶囊联合艾司西酞普兰治疗抑郁症的随机对照试验(RCT)。

1.1.2研究对象 明确诊断为抑郁症的患者，年龄、性别、病程、地域、种族不限，排除双向情感障碍患者；排除青少年抑郁症及帕金森合并抑郁、产后抑郁、卒中后抑郁等继发性抑郁症患者;排除非药物治疗者；排除存在严重失语、无法配合评定者。

1.1.3干预措施 对照组单用艾司西酞普兰治疗，治疗组在此基础上予以舒肝解郁胶囊治疗。各个研究中的艾司西酞普兰剂量未做统一规定。

1.1.4结局指标 有效率、治疗前后HAMD评分、不良反应发生率(ADRs)。

1.2 排除标准

个案报道、个人经验、动物实验及综述类、会议类文献；无随机、无量表或疗效评定各指标中未公布结果类文献；帕金森症合并抑郁、产后抑郁、卒中后抑郁等继发性抑郁类文献。

1.3 检索策略

计算机检索CNKI、VIP、万方、PubMed，检索时间为2010年1月至2020年6月，同时追踪及手工检索参考文献中相关文献。语种限中、英文。

中文检索式：#1“抑郁症”或“抑郁障碍”；#2“舒肝解郁胶囊”或“疏肝解郁胶囊”；#3“临床治疗”或“临床研究”；#4“#1和 #2和 #3”。

英文检索式：#1 depression[MeSH Major Topic]；#2 depressive disorder[MeSH Major Topic]；#3 melancholia[MeSH Major Topic]；#4 shugan jieyu capsule[Title/Abstract]；#5 (#1 OR #2 OR #3) AND #4。

1.4 文献筛选与信息提取

将检索到的所有文献录入EndNote文献管理软件后删除重复文献，剩余文献由2名研究者独立阅读题目及摘要初步筛选文献，下载并进一步阅读可能符合纳入标准的文献全文，交叉核对，确定纳入文献，评价文献质量，提取数据项目：纳入研究名称、发表日期以及对照组和治疗组的样本量、干预措施、疗程、评价指标等。若以上过程出现争议，由研究组讨论决定。

1.5 质量及偏倚风险评价

根据Cochrane协作网推荐的评价标准进行质量及偏倚风险评估，主要从以下几个方面对纳入的文献进行质量评价。(1)随机序列的生成；(2)分配方案隐藏；(3)盲法实施情况；(4)结果数据的完整性；(5)随访偏倚；(6)选择性报告研究结果；(7)其他偏倚。上述过程中研究者若有不同见解，可经过研究组讨论达成一致意见。以上条目以“低风险偏倚”“低风险未知”和“高风险偏倚”表示各项评价结果。

1.6 统计学方法

运用RevMan 5.3统计软件对纳入的文献进行Meta分析。计量资料且测量单位相同时选择均数差(MD)作为其效应指标，观察指标测量单位不同时，应换做标准化的均数差(SMD)，二分类变量采用比值比(OR)作为其效应指标，各效应量均以95%的可信区间(CI)表示。采用I2值进行异质性检验；I2<50%时，表示各研究无异质性，Meta分析应采用固定效应模型，否则采用随机效应模型进行Meta分析。检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 文献检索流程及结果

按照检索策略，初步获得389篇文献，按照纳入、排除标准，最终纳入10篇文献[6-15]。文献筛选流程见图1，纳入研究基本情况见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究的基本状况

2.2文献质量评价

所有文献均提及随机， 1篇文献[7]采用抽签法，3篇文献[9,12-13]采用随机数字表法，1篇[15]采用抛掷硬币的方法，剩余5篇未提及具体随机方法。所有研究对分配隐藏、是否实施盲法未明确描述；全部文献数据报告完整但未报告失访、退出情况；所有文献均对患者的基线情况进行了分析报道，基线均具有可比性；所有文献均无选择性报告结果，对其他偏倚均未提及。纳入的各项研究偏倚风险结果见图2、3。

图2 偏倚风险比例图

图3 偏倚风险汇总图

2.3临床试验疗效及结果分析

2.3.1总有效率分析结果 10个研究中有7个[8,9,11-15]在结束治疗后采用总有效率作为疗效判定指标，共656例患者，对照组326例，治疗组330例。Meta分析结果显示：P=0.86，I2=0%，各项研究无异质性，故采用固定效应模型分析。结果显示，菱形位于中间线的右侧，即治疗组优于对照组，差异有统计学意义[OR=3.15,95%CI(2.08,4.79),P<0.001]。表明舒肝解郁胶囊联合艾司西酞普兰治疗抑郁症疗效优于单用舒肝解郁胶囊,见图4。

图4 两组总有效率森林图

2.3.2治疗后HAMD评分分析结果 所有文献均报告了治疗前后HAMD评分，涉及524例患者。Meta分析结果显示：各项研究具有异质性(P<0.001，I2=97%)，采用随机效应模型分析。结果显示，菱形位于中间线左侧，即治疗组治疗后HAMD评分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-3.03,95%CI(-4.59,-1.47),P<0.001]，表明舒肝解郁胶囊联合艾司西酞普兰治疗后HAMD水平改善情况优于单用舒肝解郁胶囊，见图5。

图5 两组治疗后HAMD评分森林图

2.3.3ADRs分析结果 7篇文献[6-9,12-13,15]提及ADRs,涉及638例患者。主要不良反应有头晕、心慌、口干、腹泻、失眠、嗜睡、视物模糊、头痛、体质量增加、肝功能损伤等。Meta分析结果显示，各项研究无异质性(P=0.16，I2=35%)，运用固定效应模型分析，结果显示，菱形位于中间竖线相交，差异无统计学意义[OR=0.74,95%CI(0.50,1.08)，P=0.12]，提示舒肝解郁胶囊联合艾司西酞普兰治疗抑郁症与单用舒肝解郁胶囊在药物不良反应方面无较明显区别，见图6。

图6 两组ADRs森林图

2.4发表偏倚分析

以有效率为指标作漏斗图分析，了解有无发表偏倚。图形显示两侧分布不均匀，提示有发表偏倚。故对其进行敏感性分析，将单个研究逐一剔除，结果显示差异无统计学意义，提示本次Meta分析研究结果基本稳定。见图7。

图7 总有效率发表偏倚倒漏斗图

3 讨 论

3.1 研究结果

本次Meta分析研究结果显示，对于抑郁症的治疗而言，舒肝解郁胶囊联合艾司西酞普兰在临床疗效、改善HAMD评分方面有显著效果，从循证医学角度为抑郁症的诊断与治疗提供了一定科学的依据，同时给出新的联合用药方法，具有可参考性。

舒肝解郁胶囊主要包含刺五加、贯叶金丝桃，前者可抗疲劳、镇静，在提高体液免疫、细胞免疫功能方面效果显著，后者可疏肝解郁、清心泻火。含有金丝桃类成分的贯叶连翘提取物对轻中度抑郁症患者治疗效果明显优于安慰剂，与三环类抗抑郁药物相比，疗效相同而不良反应小[16]。此药物主要是通过抑制中枢多巴胺、5-羟色胺等递质的再摄取发挥效果，促使单胺递质含量(突触间隙)增高，也可能与单胺氧化酶抑制有一定关系。

艾司西酞普兰主要是与5-羟色胺进行选择性再摄取，增加其在突触间隙中的浓度，进一步增强5-羟色胺的功能，达到抗抑郁的作用。艾司西酞普兰已被证明比其他选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂药物(包括外消旋西酞普兰)具有更好的疗效和安全性。2012年，首个仿制药艾司西酞普兰(escitalopram)获得批准，而相关成本的降低使其在一系列抗抑郁药中备受青睐[17]。对于减少不良反应发生率方面，舒肝解郁胶囊与艾司西酞普兰联用与单用艾司西酞普兰无明显区别，说明艾司西酞普兰优于其他西药，并未明显升高实验组ADRs。而Zhang等[18]研究发现，艾司西酞普兰与氟西汀治疗抑郁症的总体疗效相似，但艾司西酞普兰可显著降低患者的情绪、精神焦虑、认知障碍和躯体焦虑症状，副作用较轻。另外，Pedersen[19]提出，根据艾司西酞普兰的临床试验疗效、安全性和药物警戒数据，与安慰剂相比，艾司西酞普兰在降低MDD患者第1周的自杀念头方面更有效。

舒肝解郁胶囊与艾司西酞普兰两种药物结合使用，从不同机制发挥抗抑郁作用，因此起到协同作用，可提高治疗效果。两者合用并未出现更为严重的不良反应，因此具有较高的安全性。由此可见，舒肝解郁胶囊联合艾司西酞普兰治疗抑郁症具有可行性。

3.2 局限性

通过本次检索发现，舒肝解郁胶囊联合艾司西酞普兰治疗抑郁症的RCT文献数量较少，且文献质量不高，部分文献因未提及是否随机或未提供HAMD量表而无法纳入。所纳入文献虽简略提及随机，但未明确具体采用何种随机方式，也未明确描述分配隐藏，可能导致选择偏倚。另外，所有文献均未提及是否实施盲法，可能导致测量偏倚与实施偏倚。而由于所纳入各项研究所涉及的背景、方法等不尽相同，在进行Meta分析时，可产生混杂偏倚，从而影响整体质量。

本研究不足之处在于：检索最终符合标准的文献数量偏少，仅有10篇，在进行系统评价时，因样本量较小可能导致研究结果产生误差，降低整体的科学性与客观性。鉴于以上，若想使得抑郁症的诊断与治疗更为科学有效，仍需大量高质量、多中心、双盲的RCTs作为依托与辅助。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突