用最好的“武器”进行药物研发——记北京大学药学院研究员宇文泰然

祝传海

宇文泰然

关于核磁共振，人们印象中使用最多的地方是医院。医疗磁共振成像已经成为人体内各类系统的独立影像手段：脑神经系统、心血管系统独特的三维影像采集，方便快捷、图像清晰。很显然，核磁共振在研究疾病、生物大分子等结构和功能中发挥着不小的作用，是人类探索结构生物学的有力武器。

事实上，从20世纪50年代至今，核磁共振领域的科学家已经获得了5次诺贝尔奖，分别代表了核磁共振发展的三个阶段：第一个阶段是核磁共振波谱原理与方法的发明时期，该领域的科学家获得了两次诺贝尔物理学奖；第二个阶段是核磁共振在化学学科中的广泛应用，被大多数的化学家所掌握和认可，并获得了两次诺贝尔化学奖；第三个阶段是核磁共振在生物学和医学中的广泛应用，使其成为医学界一种无损的影像诊断工具，在2003年，核磁共振再一次获得了诺贝尔生理学或医学奖。

从物理原理、技术方法的建立，到化学、生物学、医学的应用研究，核磁共振的学科跨度越来越大，但科学家创新的步伐从未停止过。在这背后是无数科学家不懈努力的结果，北京大学药学院研究员宇文泰然也是其中的一员。目前，他利用核磁共振等实验和计算方法，对蛋白质等生物大分子的结构，以及微观动态性质展开研究，期待能为相关疾病的药物开发做出自己的贡献。

结构

什么是生物学的“结构”？通俗来说，不同的组装序列会带来不一样的结构，毕竟变形金刚和普通机器人就是不同的结构。然而在生物学中，这个结构远比变形金刚更复杂、更变化多端。著名的结构生物学家施一公是这样解释的：“结构生物学是研究生命科学的结构，研究生命科学中的最后一个组成单位，是打开蛋白质和生物大分子的结构之门。”

这似乎也是宇文泰然选择结构生物学的初衷。宇文泰然在北京大学的4年本科学习，读的是生命科学专业，但比起动植物这样的宏观生物，微观的生物大分子研究更能吸引他的目光。2008年，宇文泰然本科毕业，他决定前往美国普渡大学攻读博士学位，继续追逐自己对生物大分子研究的梦想。

“在普渡大学的第一年，研究生需要在几个实验室进行轮转，了解不同的研究方向。”宇文泰然去了4个不同的实验室，最后他选择了使用核磁共振方法研究生物大分子结构和微观动态性质的科研方向。在他看来，结构决定了生物大分子的功能，所以解析高分辨率结构是理解生物大分子工作机理最有力的工具。掌握核磁共振技术，是研究生物大分子最好的办法之一。

但其实，宇文泰然在去美国之前对核磁共振领域并没有多少了解，一切于他而言，都是从零开始。“我在普渡大学的导师是一名俄罗斯人，在核磁理论基础方面有很深的造诣。”俄罗斯导师开了两门和核磁共振有关的理论课，宇文泰然一节课都没有落下，听完了整个学期的课程，他慢慢对核磁共振领域有了初步的了解。

“因为核磁脉冲序列是所有核磁实验的基础，如果要研究一个蛋白质的性质，首先需要有写好的脉冲序列才能够做实验。”一个核磁共振的仪器如果只是放在那里，是不会帮助研究人员分析出蛋白质内部结构的，要有写好的核磁脉冲序列才能够让仪器按照人们的想法进行分析。

就这样，宇文泰然开始了主攻核磁脉冲序列开发的研究。在普渡大学的6年时间里，他开发了用于研究天然无序蛋白（intrinsically disordered proteins）的几类核磁共振实验方法。无序蛋白，指的是那些没有稳定三维结构的蛋白质。因为没有绝对稳定的构象，此类蛋白经常参与调控细胞内各组分的相互作用，例如参与DNA的转录等。然而，它们的错误表达也可能会导致细胞的变化，引起癌症等严重的疾病。宇文泰然在博士期间开发出的基于15N探针的质子去耦CPMG实验（proton-decoupled CPMG）极大地提高了对于天然无序蛋白15N探针位点横向弛豫速率测量的准确度，从而对此类蛋白皮秒至纳秒时间尺度分子动力学性质的了解有了明显改善。宇文泰然通过核磁共振实验方法了解天然无序蛋白的结构性质，可以为研究相关药物、治疗相关疾病提供新的思路。

发现

2014年，宇文泰然顺利博士毕业，一年后他前往加拿大多伦多大学生物化学系从事博士后工作。

在多伦多大学的4年时间里，宇文泰然继续围绕核磁共振实验方法的开发做了很多工作。在这里，对他影响最深的是他的博士后导师。“他总是能和我们一起讨论，数据应该怎么分析，实验应该怎么设计，论文应该怎么写，给出过许多具体的建议。”导师的尽心尽力让宇文泰然觉得如果自己以后做了老师，也应该是这个样子。

在办公室

2019年12月，宇文泰然回国，父母对他的牵挂，让他选择回到自己的母校——北京大学，成为药学院的一名教师。

“回国之前，我主要做的是核磁实验方法的开发，回国后我想尽量多做一些核磁共振在药物开发方面的应用研究。”为此，宇文泰然选择生物大分子别构调节效应机制的研究作为自己目前的主要研究方向。

“生物大分子发挥自己的活性作用，一般都有相应的活性位点，这个位点可以起到特定的催化作用。”科研人员发现，很多生物大分子具有一种别构调节效应，他们设计出的小分子结合到生物大分子上可以直接影响生物大分子活性，但是其结合位点并非位于活性位点，而是在另外的某个位置。这个位点可能离活性位点很远，也可能很近，但只要小分子结合上去，就能够影响生物大分子的活性，从而发挥一定的作用。

“如果能够基于此类小分子开发出药物，它实际上会比直接结合到活性位点的药物具有更多的优势。”宇文泰然解释道，这样的药物产生的抗药性会更少，并且具有更好的选择性。“选择性更好是指，对蛋白质这样的生物大分子来说，它们往往是一个家族，如果只想影响其中的某一个成员，这种基于别构调节效应的小分子往往是更好的选择。”

但现在生物大分子别构调节研究的难点是，研究人员很难确定别构调节位点究竟在哪里。“如果说别构调节位点和活性位点之间是存在着某种联系的，那我可不可以用核磁共振实验方法来研究？”宇文泰然的猜想是，核磁共振方法可以用于检测分子内部的动态性质，即分子各个部位都有哪些特定的运动方式，进而能够找到别构调节位点和活性位点之间存在的关联，这对基于别构调节位点的药物设计会带来很重要的帮助。

除此之外，做天然无序蛋白相关的药物开发研究是宇文泰然的另一个研究方向。“核磁共振实验方法相比于其他很多实验方法，是更适合研究无序蛋白的，可以获得关于无序蛋白很多方面的信息。”

现在比较有名的阿尔茨海默病和帕金森病，导致它们产生的病变蛋白——β-淀粉样蛋白和α-synuclein都是无序蛋白。由此可见无序蛋白作为药物开发的应用价值是很大的，这也是宇文泰然选择无序蛋白作为研究对象的重要原因。

如今，距离宇文泰然回国一年多的时间，招收学生和建立实验室也才刚刚步入轨道，他还有很多的研究尚未真正展开。但多年来的学习和研究经历让宇文泰然非常清楚，对于结构生物学来说，最重要的是理解生命，做出生物学发现。因此，面对如此众多的生物未解之谜，科学技术手段的进步和应用都是离未知更近一步的契机。对宇文泰然而言，如何把核磁共振技术更好地应用到生物学发现和药物开发中，去探索更有价值的事物，就是他最大的乐趣。