医药临床

首个用于AML分化治疗的CDK2选择性降解剂的发现

清华大学饶燏教授和浙江大学应美丹教授等合作，在CDK2降解剂设计与应用方面取得突破。相关成果发表于Nature Chemical Biology。周期蛋白依赖性激酶（CDK）是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，CDK2敲降可诱导AML（白血病）细胞产生分化。PROTAC技术是一种利用小分子诱导靶蛋白泛素化，利用泛素化蛋白酶体途径实现靶向蛋白敲降的技术。科学家开发了一类CDK2选择性降解剂，并初步研究了该分子的安全性和有效性。同时，他们将这项新的发现应用于AML分化治疗领域，为AML治疗提供了一种潜在的高效、低毒的新型治疗方案。除AML治疗外，该类降解剂或可在CDK2相关的其他疾病治疗领域也发挥重要功能。

PROTAC技术的原理（图片来源于清华大学官网）

CDK2降解剂的设计、优化和活性（图片来源于清华大学官网）

肺炎克雷伯菌研究进展

中国科学院广州生物医药与健康研究院呼吸疾病国家重点实验室和粤港澳呼吸系统传染病联合实验室的张天宇团队与合作者在肺炎克雷伯菌（Kp）研究领域取得进展。相关成果发表于Biosensors and Bioelectronics。Kp是一种革兰氏阴性条件致病菌，能够引起社区获得性感染和院内感染。根据其致病性可分为条件致病性和高毒性Kp。耐药Kp即临床治疗效果较好药物对其效果变差甚至不再起效。论文构建了无抗性标记的自主发光肺炎克雷伯菌（SfAlKp），不仅可建立高通量体外药物筛选平台，还实现了实时、快速、高效地检测药物在活体小鼠的抗Kp活性，从感染到治疗再到初步判断药物体内活性仅需2～5小时。

乙醛脱氢酶2调控肝脏胆固醇代谢机制

中国科学院上海营养与健康研究所尹慧勇课题组揭示了乙醛脱氢酶2通过调控肝脏胆固醇从头合成过程中一个关键决速酶——3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶的蛋白稳定性来影响胆固醇代谢新机制。相关成果发表于Redox Biology。心血管疾病发生率和死亡率较高，动脉粥样硬化是造成心血管疾病发生、发展的主要原因之一。血清中的高胆固醇水平是心血管疾病发生的独立风险因素，降低胆固醇是预防和治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的主要手段。该研究发现了胆固醇代谢调控的新机制，并提示在ALDH2突变人群心血管疾病的风险增加或与胆固醇代谢失调有关；临床降胆固醇药物他汀可以有效抑制胆固醇水平的升高。

新冠肺炎的流行病学与传播动力学研究进展

复旦大学余宏杰课题组联合湖南省疾病预防控制中心、美国印第安纳大学公卫学院等团队，在新冠肺炎的流行病学与传播动力学领域取得重要进展。相关成果发表于Nature Communications。研究系统阐述了新冠肺炎传播动力学参数的动态变化，揭示了无症状传播和症状前传播在疫情传播和防控中的重要作用，评估了接触模式、传代次数与接触人数等因素对新冠肺炎传播的影响，证实了不同年龄人群的易感性存在较大差异，同时强调了儿童在新冠肺炎传播中不可忽视的作用。研究成果证明了采取病例隔离、密接追踪等人群干预措施和戴口罩等个人防护措施的必要性和有效性。

毒素复合体在细菌中的广泛分布及在宿主细胞膜表面的相应受体

首都医科大学附属北京友谊医院杨国威研究员团队与中国医学科学院病原生物学研究所杨剑研究员团队合作，对毒素复合体（Toxin complex，简称Tc toxin）在各种细菌中的分布、进化、毒力结构域特征等进行了全面系统的分析。相关成果发表于PLOS Pathog。Tc toxin是一类ABC型细菌毒素，其中TcC蛋白C末端毒力结构域可经由TcA形成的孔道转运至靶细胞内部，进而发挥毒性作用。文章揭示了Tc toxin家族是一类在细菌中广泛存在的多型性毒素系统；通过全基因组敲除文库筛选，发现了宿主细胞膜表面的N-聚糖及糖胺聚糖可以分别介导不同Tc toxin的宿主靶向性。

Tc toxin在细菌中广泛分布（图片来源于首都医科大学新闻网）

N-glycan介导Tc toxin的细胞靶向性（图片来源于首都医科大学新闻网）

内源性二氧化硫调控血管重构的新机制

北京大学第一医院金红芳教授团队与国家蛋白质中心杨靖研究员团队合作，揭示了内源性SO2调控血管病理生理学的新机制。相关成果发表于Redox Biology。该研究通过基因调控体内AAT1水平，证明了内源性SO2抑制AngII诱导的血管重构和高血压。具体地说，SO2通过活化H2O2，导致血管平滑肌细胞蛋白质组中半胱氨酸残基位点特异性的氧化还原变化。血管平滑肌细胞来源的SO2次磺化修饰Samd3 C64，抑制Smad3-DNA结合活性，最终抑制AngII诱导的血管重构和高血压，发挥血管保护效应。因此，通过上调AAT1/SO2来调节Smad3次磺化可能是一种潜在的血管疾病临床干预策略。

肿瘤细胞逃逸T细胞杀伤的新机制

上海交通大学生命科学技术学院杨选明课题组发现USP22可以直接去泛素化STAT1，通过IFNγ-JAK1-STAT1信号调控对T细胞杀伤的耐受；为克服肿瘤免疫治疗不响应提供了新的靶点，为阐述肿瘤免疫耐受提供了新机制。相关成果发表于Molecular Therapy。在小鼠黑色素瘤细胞B16-OVA中用CRISPR-Cas9介导的全基因组敲除技术构建了全基因组敲除的细胞模型，并通过OT-I T细胞体内、体外杀伤筛选出潜在的耐受基因USP22。探究其耐受机制发现，USP22通过去泛素化增强STAT1的稳定性，进而调控IFNγ-JAK1-STAT1信号通路。同样，USP22在人的黑色素瘤细胞中也通过去泛素化增强STAT1的稳定性。

P50可能是首发精神分裂症患者临床症状及认知障碍的有效生物标志物

中国科学院心理研究所心理健康重点实验室张向阳研究组开展了对首发未服用药物的精神分裂症患者P50感觉门控缺陷与精神病理学症状及认知缺陷的关系研究。相关成果发表于Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry。除精神病理学症状外，包括执行功能、工作记忆、注意力和记忆等方面的认知缺陷也是精神分裂症的主要特征之一。该研究表明，首发未服药的精神分裂症患者的P50感觉门控缺陷可能与他们的精神病理学症状及认知缺陷有关。P50可能是首发未服药的精神分裂症患者精神病理症状及认知障碍的有效生物标志物。