贝达喹啉治疗耐多药结核病的安全性与有效性的系统评价

李晓明

（抚顺市第四医院，辽宁 抚顺 113123）

结核病是指由结核杆菌感染引起的慢性传染病，多发于青少年。约80%的结核病发生在肺部，其他部位也可继发感染，如皮肤、脑膜、腹膜、颈淋巴、肠、骨骼等。该疾病主要通过呼吸道传播，患者常有乏力、低热、咳嗽、咯血等临床表现，严重威胁患者的身体健康和生活质量。临床在治疗结核病期间，患者未服用全部药物、治疗方案不恰当、治疗药物质量不佳或中断等因素均可导致耐药突变产生，使结核分支杆菌成为耐药菌株，敏感菌被杀死后，耐药突变菌变为优势菌株，从而产生耐药性。贝达喹啉为二芳基喹啉类化合物，可通过与结核杆菌ATP酶特异性结合，消耗结核杆菌能力，从而达到抑菌的效果，抗结核杆菌作用较强。本研究通过收集相关采用贝达喹啉治疗耐多药性结核病的研究文献，对其安全性与有效性进行荟萃分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 纳入标准 选取贝达喹啉治疗耐药性结核病的随机对照试验研究文献为研究对象，患者均为耐药性结核病，无肝肾功能损伤，性别、种族、国籍不限，年龄＞18岁，对照组患者采用常规最优背景方案治疗，观察组患者采用贝达喹啉联合最优背景方案治疗；均以治愈率、痰菌转阴率、不良反应及病死率为结局的评价指标。

1.1.2 排除标准 非随机对照试验、综述文献；患者伴有并发症的文献、数据不全文献等。

1.2 文献检索方法 检索中国期刊全文数据库、万方数据库、维普数据库、百度学术数据库、Embase数据库、PubMed数据库、the Cochrane Library数据库等。中文检索词包括“结核病”、“耐多药性结核病”、“贝达喹啉”、“应用价值及安全性”、“随机对照试验”。英文检索词包括“Beta quinoline”、“Multi-drug resistant tuberculosis”、“MDR-TB”、“bacillary phthisis”、“Random controlled trial”、“Random contrast reality”、“Application value and security”。

1.3 数据提取及方法学质量评价 对选取的文献数据进行提取及方法学质量评价，提取数据包括文献发表信息（文献作者、发表期刊、发表时间等）、试验对象（年龄、性别、例数等）、治疗方案（研究所用药品、方案、剂量、疗程等）、结局指标（治愈率、痰菌转阴率、不良反应、病死率），由2名研究者采用Jadad量表和Cochrane系统评价员手册对提取文献进行方法学质量评价，若意见不一致时，可征求第3名研究者意见。

1.4 统计学方法 将数据纳入Rev Man 5.3软件进行分析，I2≥50%，P≤0.05表明研究间存在异质性，采用随机效应模型合并分析：I2＜50%，P＞0.05表明研究间无异质性，采用固定效应模型对数据进行合并分析，效应尺度选择相对危险度（RR），计算95%置信区间。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索出中文相关文献文献20篇，英文文献520篇（总计540篇），通过阅读文献后排除相关文献，最终纳入3篇文献[1-3]，纳入文献均为Ⅱ期临床试验，试验对象共179例，其中2篇文献[4-5]为同一研究。见表1。

表1 纳入文献基本特征及方法学质量评价

2.2 荟萃分析结果

2.2.1 两组患者痰菌转阴率对比 2篇[5-6]文献报道了痰菌转阴率，异质性分析后显示研究间无异质性（I2=0%，P＜0.00001），荟萃分析结果为HR=0.42，95%置信区间为0.29～0.61，P＜0.00001。观察组患者痰菌转阴时间显著短于对照组（P＜0.05）。痰菌转阴率分析结果为RR=1.33，95%置信区间为1.09～1.62，P=0.006，表明观察组患者痰菌转阴率显著高于对照组（P＜0.05）。

2.2.2 两组患者治愈率对比 2篇文献[7-8]报道了治愈率，异质性分析后显示研究间无异质性（I2=0%，P=0.02），荟萃分析结果为RR=0.82，95%置信区间为0.55～1.23，P=0.34，表明两组患者治愈率比较无差异（P＞0.05）。

2.2.3 两组患者不良反应发生率对比 两组患者的不良反应均为头痛、胃肠道反应、关节肌肉酸痛等（P＞0.05）。但研究文献无综合数据结果，由于以上不良反应也出现在最优背景治疗方案中，因此无法说明不良反应与使用贝达喹啉有关，具体有待进一步研究。

2.2.4 两组患者病死率对比 2篇文献[5,9]报道了病死率，异质性分析后显示研究间无异质性（I2=0%，P=0.02），采用固定效应模型荟萃分析后显示RR=0.22，95%置信区间为0.06～0.82，P=0.02，表明观察组患者病死率明显高于对照组（P＜0.05）。

3 讨 论

耐多药性结核病是临床中常见的传染病，是指对利福平、异烟肼等一线抗结核药物2种或2种以上药物同时产生耐药性的结核病。耐多药性结核病具有治疗周期长、治疗难度大、病死率高、治疗费用高等特点。据世界卫生组织统计，全世界2017年结核病发病人数为1 000万左右，其中约60万左右的患者对抗结核药物产生耐药性，耐多药性患者约49万左右，对人类身心健康及生活质量造成严重威胁，因此，寻找有效的治疗耐多药性结核病的药物尤为紧迫。

本研究纳入的贝达喹啉治疗耐多药性结核病的随机对照试验中，治疗方案对照组均为最优背景治疗方案，观察组均为贝达喹啉治疗24周停药后使用最佳背景治疗方案进行维持治疗，分别对两组患者的痰菌转阴时间、痰菌转阴率、治愈率、不良反应发生率和病死率进行分析，结果显示，观察组患者痰菌转阴时间显著短于对照组，痰菌转阴率显著高于对照组（P＜0.05），两组患者的治愈率、不良反应发生率对比无差异（P＞0.05）。经长期随访后发现，观察组病死率显著高于对照组，但在治疗第8周时，2篇文献研究中均未出现死亡病例，于治疗24周时发生1例死亡病例，其余死亡病例均发生在治疗24周以后，由于死亡时间的不同，因此病死率较难说明与使用贝达喹啉有关。本研究仍存在一定局限性，纳入研究文献对象过少、此2项研究均为同一发起者，且均为Ⅱ期临床试验，Ⅱ期临床试验并不能保证Ⅲ期试验也可以成功。

综上所述，评价贝达喹啉的安全性和有效性仍需大量样本、高质量、多区域、多国家、多中心的临床试验，以期为贝达喹啉的临床效果提供循证医学依据。