SS18基因阳性的滑膜肉瘤6例及文献复习

杨佩仪 苏 雁 陈诚豪 王生才 金 眉 何乐健 曾 骐 张福泉 倪 鑫 马晓莉*

(1. 国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院儿童肿瘤中心肿瘤内科 北京市儿童血液肿瘤重点实验室 儿科重大疾病研究教育部重点实验室，北京 100045； 2. 国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院胸外科，北京 100045； 3. 国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院耳鼻咽喉头颈外科， 北京 100045； 4. 国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院病理科， 北京 100045； 5. 中国医学科学院北京协和医学院 北京协和医院放疗科， 北京 100730)

滑膜肉瘤(synovial sarcoma, SS)是一种罕见的间充质起源性恶性肿瘤[1]，约占所有软组织肉瘤(soft tissue sarcoma, STS)的8%至10%，几乎可出现在任何解剖部位[2]。SS在成人及儿童均可发生，但最常见于青少年及青年人[3]。95%以上的病例存在X染色体与18号染色体易位[t(X;18)(p11.2;q11.2)]，从而表达SS18-SSX融合基因，包括SS18-SSX1、SS18-SSX2及SS18-SSX4[2]。其治疗需手术、化学药物治疗(以下简称化疗)、放射治疗(以下简称放疗)等多学科协作，同时随着对其分子生物学及免疫学机制的进一步认识，分子靶向治疗、免疫治疗、代谢治疗也取得了一定进展[4]。本课题组对首都医科大学附属北京儿童医院肿瘤内科收治的6例SS18基因阳性的滑膜肉瘤患儿进行临床特征回顾及病例分析，以提高临床医生对SS18基因阳性的滑膜肉瘤的认识。

1 临床资料

1)一般资料及临床表现：6例患儿均为2014年11月至2019年3月首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心收治的SS18基因阳性的滑膜肉瘤患儿。其中男性5例，女性1例；年龄55～157个月(中位年龄82个月)。6例患儿中，2例以局部肿物为主要临床表现，2例以局部疼痛为主要表现，1例原发于颈部者以呼吸及吞咽困难、打鼾为主要表现，1例原发于面神经者以面瘫为主要表现。病程1个月～24个月(中位病程1个月)，详见表1。

2)诊断：滑膜肉瘤诊断标准：(1)行手术切除或活检取得病理标本并符合以下特点：完全由卵圆形或梭形细胞构成的单相型；由梭形细胞及上皮样成分构成的双相型；由单相型和双相型成分及具有高侵袭性的多形性或圆形细胞组成的低分化型；(2)通过荧光原位杂交检测SS18-SSX融合基因。6例患儿均明确诊断为滑膜肉瘤，其中5例通过肿物切除病理诊断，1例通过穿刺病理诊断。

3)原发部位及转移部位:6例SS患儿中，5例原发灶位于轴线部位(1例位于面神经和腮腺，2例位于颈部，1例位于前纵隔，1例位于胸壁)，1例位于四肢(腘窝)。4例原发灶>5 cm，2例原发灶≤5 cm。无明确远处转移或骨髓转移者，详见表1。

4)实验室检查及病理检查：6例SS患儿中，乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase, LDH)范围212～296 U/L(中位值249 U/L)，LDH正常5例，增高1例。骨髓细胞学检查均未见肿瘤细胞。病理结果中，单相型滑膜肉瘤1例，双相型滑膜肉瘤2例；未明确分型的滑膜肉瘤3例。SS18基因阳性6例(表1)。

5)分期:SS的临床分期参考术后分期系统(Intergroup Rhabdomyosarcoma Study, IRS)[5]，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期。6例SS患儿中，Ⅰ期2例，Ⅱ期0例，Ⅲ期4例，Ⅳ期0例,详见表1。

表1 SS18基因阳性的滑膜肉瘤临床特点

6)治疗及并发症：6例患儿均根据非横纹肌肉瘤类软组织肉瘤方案，采用化疗、放疗及手术切除瘤灶等综合治疗，其中5例经手术全部或部分切除后进行化疗、放疗，1例经化疗瘤灶缩小后行手术切除，术后继续给予化疗及放疗(表2)。①手术治疗，2例患儿初次手术完成瘤灶全切，3例患儿初次手术部分切除，经化疗瘤灶缩小后全切，1例患儿未行手术切除(术中发现瘤灶切除困难，故未切除，继续给予化疗及放疗)。3例部分切除患儿中，残留病灶大小最大径线2.8～4.3 cm。手术与化疗间隔时间5 d～2个月不等(例3治疗过程中因呼吸困难，化疗后紧急手术，间隔5 d)。②放疗:6例患儿均在经手术及化疗瘤灶消失或缩小后进行放疗，本组患儿年龄4～13岁，放疗剂量范围为40～45 Gy，如有肿瘤残留局部小范围加量到50～60 Gy。③化疗:以长春新碱、多柔比星和环磷酰胺组成的VDC方案或长春新碱、放线菌素D和环磷酰胺组成的VAC方案及异环磷酰胺、依托泊苷组成的IE方案为主，总疗程9～21个，总时长5～11个月(中位时长6个月)，阿霉素总剂量240～360 mg/m2(中位剂量270 mg/m2)。回顾治疗过程中的并发症，化疗方面，本组6例接受化疗的患儿中，骨髓抑制时间均在2周以内，骨髓抑制期白细胞最低0.09×109/L。化疗期间合并支气管炎1例；上呼吸道感染2例；无明确阿霉素相关的心脏毒性，仅1例患儿(例6)治疗过程中因心率增快，将VDC方案改为VAC方案化疗；手术方面，本组6例接受手术切除的患儿中，手术过程均顺利，无明确手术并发症。

7)随访及转归：6例患儿均已完成所有治疗，定期于本院门诊复诊随诊，随访时间截至2019年11月30日，随访时间9～60个月(中位随访时间26个月)。对于其疗效评估方法如下：(1)评估标准：根据治疗后瘤灶变化情况，分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展。完全缓解(complete remission, CR)指肿物消失(包括临床及影像学)；部分缓解(partial remission, PR)指肿物大小较化疗前减小30%以上，没有新发病灶；疾病进展(progression of disease, PD) 指出现新的病灶或原肿瘤体积增加20%以上；疾病稳定(stabilization of disease, SD)指肿物大小改变介于PR及PD之间。(2)评估时间点及内容：初诊时、手术前和治疗结束时全面的全身检查，包括肺部电子计算机断层扫描(computed tomography，CT)、头部磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)、原发瘤灶B超和局部增强CT或MRI。化疗每间隔2个疗程评估内容为原发瘤灶及转移瘤灶大小，复查局部B超，选择性增强MRI。治疗结束后第1年每间隔3个月进行体格检查、血常规、血生化、胸部X线片及影像学检查。第2～3年每间隔4～6个月、第4～5年每间隔12个月评估以上内容。6例患儿中，5例获得完全缓解，另1例获得部分缓解(表2)。总体生存率及无事件生存率均为100%。

表2 SS18基因阳性的滑膜肉瘤治疗及转归

2 讨论

2.1 SS18基因阳性的滑膜肉瘤年龄特点

滑膜肉瘤是一种罕见的间充质起源性恶性肿瘤，文献[2]报道滑膜肉瘤可发生于各年龄段，但最常见于青少年及青年人。本研究入组患儿中位年龄82个月，学龄前期3例，学龄期2例，青春期1例，低于总体年龄。本组患儿数量少，原发灶多位于颈部、面神经等轴线部位，肿物增大容易早期发现，而文献[6]报道下肢为最常见的原发部位，因而本组患儿诊断时年龄偏小。

2.2 SS18基因阳性滑膜肉瘤的症状及早期识别

滑膜肉瘤的临床症状无特异性，常常表现为局部肿块，几乎可以发生于全身各个部位[7-9]。本组患儿多表现为局部肿物或疼痛，另有呼吸道症状及神经系统症状者，出现症状至确诊最长时间2年余。例3最初于本院部分切除病理诊断为婴儿型纤维肉瘤，第二次手术全切后大体标本提示为滑膜肉瘤。另有发生于肾脏[10]、心脏[11]等罕见部位者，可能更加难以诊断。在发现局部肿物时，尤其青少年发生于四肢的软组织肿瘤，应注意滑膜肉瘤的可能，并尽早行病理检查及SS18基因检测以协助确诊。

2.3 SS18基因阳性滑膜肉瘤的治疗手段选择

滑膜肉瘤患儿的治疗以手术、化疗和放疗的综合治疗为主要方案。(1)手术：充分的手术切除是滑膜肉瘤的主要治疗手段。Ferrari等[12]对60例21岁以下、仅接受手术治疗的SS患者的回顾性研究发现，对于低危[北美儿童肿瘤协作组(Pediatric Oncology Group, POG)分级2级，或原发灶≤5 cm、POG分级3级]的SS，仅进行手术全切、切缘阴性，其3年无事件生存率90%，其余事件均为局部复发，经手术、放疗、化疗等综合治疗，最终总生存率100%(中位随访时间58个月)。提示对于原发灶≤5 cm、不伴有远处转移的SS，治疗前应充分评估其转移风险，预估化疗及放疗的受益及风险，决定是否采用联合治疗。本组患儿中2例瘤灶≤5 cm，但1例(例2)位于面神经，位置特殊，加强治疗强度可能有助于避免局部复发及转移；另1例(例4)首次手术切除后影像学提示局部可疑残留，仍需后续化疗及放疗治疗。其余4例原发瘤灶最大径线均>5cm，均行手术，但其中1例(例6)术中发现瘤灶切除困难，故未切除，术后经规律化疗瘤灶亦完全消失，目前拟进行放疗。(2)放疗：对于高危SS患者(3级、位置较深、原发灶>5 cm)需手术联合放疗治疗[4]。本组患儿术后均采用放疗，其中2例(例5，6)采用质子放疗。精确地给予质子辐射剂量可以减少正常组织接受的剂量[13]。(3)化疗：(新)辅助化疗的作用在成人患者尚有争议，但有研究[14]表明化疗可改善儿童患者的预后,如Vlenterie等[14]对3 330 例STS(其中313例SS)的研究中，SS相对于其他STS对化疗反应更好，无进展生存率、总生存率均高于其他STS[14]。针对SS主要的化疗药物为蒽环类药物和异环磷酰胺。以上两种药物被证明可提高原发、高危(高级别、>5 cm、位置较深)的SS的无病生存率和总生存率[15]。本组6例患儿中，3例经手术完全切除后接受辅助化疗，3例首次手术仅部分切除，需经化疗后进一步切除残余瘤灶。6例化疗方案均为包含多柔比星的VDC方案和包含异环磷酰胺的IE方案交替，其中1例患儿(例6)因化疗后出现心率增快，考虑到多柔比星的心脏毒性，以长春新碱、放线菌素D和环磷酰胺组成的VAC方案替代后续VDC方案。化疗后骨髓抑制程度不重，无严重感染者；无明确肝肾功能和听力等损害者。但化疗药物和放疗可能造成生长发育障碍及远期脏器功能不良，因此需关注治疗过程中的生存质量，并在治疗结束后长期随访。(4)靶向治疗、免疫治疗及代谢治疗：酪氨酸激酶抑制剂被证实在SS治疗中有一定作用，目前只有帕唑帕尼被批准用于治疗STS[2]。针对EZH2基因的靶向药物与SS18融合基因的损伤机制相关，已被应用于临床试验，但尚未证实对预后有利。另外，新的免疫治疗、代谢治疗也在临床试验中[2]。免疫治疗方面，根据T细胞受体测序，SS的程序性死亡蛋白1(programmed cell death protein 1, PD-1)及其配体(programmed death ligand 1, PD-L1)表达最低，T细胞浸润最低[16]，多项临床试验[2]均未证实细胞毒T细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA4)及PD-1抗体在SS治疗中的有效性。目前仍在临床试验中的免疫疗法主要针对纽约食管鳞状细胞癌1(New York esophageal squamous cell carcinoma 1, NY-ESO-1)。NY-ESO-1是一种X染色体上的CTAG1B基因所表达的抗原，具有高度的免疫原性，67%的SS患者应用针对NY-ESO-1的基因工程T细胞后发生肿瘤消退[2]。代谢治疗方面，由于去甲基化导致的精氨酸琥珀酸合成酶1(argininosuccinate synthetase 1, ASS1)的表达缺失已被证明是肉瘤中最常见的缺陷。以ASS1缺陷为基础的代谢治疗正在研究中，如聚乙二醇精氨酸二亚胺酶[2]。(5)复发、转移患者的治疗：SS易出现晚期复发和转移，对于复发患者，目前可以确认的是手术仍是主要的治疗手段，推荐R0/R1切除。放疗的作用目前尚不明确，局部复发的放疗选择往往受到预放射治疗的限制，而转移性复发的放疗是不可行的，因为大部分发生在肺部。化疗对复发SS的益处仍有争议[17]。

2.4 SS18基因阳性滑膜肉瘤的预后

SS被认为是高级别的、具有高度转移潜力的肿瘤[2]。文献[18]报道其转移率可达50%，5年无转移生存率为40%～68%。近年来，积极的手术治疗、放疗、化疗和不断完善的靶向治疗使患者的生存情况有了明显改善，5年总体生存率在20世纪90年代为38%～76%，近几年达到60%～80%[18]。年龄、瘤灶大小、手术切缘、病理分型、SYT-SSX基因类型、肿瘤级别等因素均可能影响SS的预后，但上述大部分因素均存在争议，仅瘤灶体积大被公认与不良预后有关[19]；完全切除肿瘤、手术切缘阴性者，无事件生存率更高[10]；研究[3]表明大年龄为预后不良的因素。关于SS18基因对预后的影响，Kubo等[20]发表的系统综述和Meta分析表明SS18-SSX1和SS18-SSX2两种类型的总生存率及疾病特异生存率无明显差别，但SS18-SSX1可能为无进展生存率及无转移生存率的不利因素。因绝大多数(>95%)滑膜肉瘤患者均存在SS18-SSX基因，对于其阳性和阴性患者的预后差异尚无结论，且在基因检测方面，反转录定量聚合酶链反应(reverse transcriptional quantitative polymerase chain reaction, RT-PCR)灵敏度更高，而荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)阳性率仅约86%[21]，以本院病理科2016至2018年诊断的12例儿童滑膜肉瘤为例，FISH阳性者9例，另外3例阴性病例均为外院病理标本会诊，因不能获得足够充分的组织，而无法进一步行RT-PCR检测，所以对其SS18基因是否阳性无法定论[21]。本组患儿截至目前随访时间均获得完全缓解或部分缓解，需进一步随访了解其生存情况，关注其与SS18基因类型(SS18-SSX1,SS18-SSX2,SS18-SSX4)的关系，并增加病例数以更好地研究以上因素对预后的影响。

综上所述，SS18阳性的滑膜肉瘤可发生于全身多部位，临床表现无特异性，需病理检查明确诊断。诊断时远处转移少见，采用手术、化疗、放疗综合手段规律治疗短期预后较好。但SS易出现晚期复发和转移，因此需要长期随访，探讨出现复发或进展后的进一步治疗，并关注针对SS18基因的靶向治疗方法，改善总体预后。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。