中老年男性2型糖尿病患者尿酸水平与肌少症的相关性研究

米颖馨 王 欣 张 开 李可悦 孙丽娜 修双玲*

(1. 首都医科大学第一临床医学院，北京 100053；2. 首都医科大学宣武医院内分泌科，北京 100053)

肌少症指进行性、广泛性的骨骼肌质量减少、肌力降低和/或躯体功能下降而引起的综合征[1]，随病情进展会增加老年人失能、跌倒、骨折等风险，严重影响患者的正常生活。肌少症的发生与体内脂代谢障碍、炎性反应、氧化应激、神经元刺激减少等因素相关[2]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者体内存在胰岛素抵抗、慢性炎性反应、代谢紊乱等病理过程，因而与肌少症发生密切相关[3]。研究[4]显示老年患者肌少症的患病率约10%，T2DM患者非T2DM患者肌少症的风险增加55%。且有研究[5-6]显示男性患者并发肌少症的可能性更高。血尿酸(uric acid, UA)在多项研究[7-9]中被认为是体内氧化应激反应的介导因子之一，但也有研究[10]显示尿酸在特定条件下具有抗氧化功能。尿酸对T2DM患者肌少症的影响尚不清楚，因此本研究旨在探讨中老年男性2型糖尿病患者群中肌少症与尿酸水平的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2017年5月至2019年4月在首都医科大学宣武医院内分泌科住院的男性T2DM病例275例，本研究通过首都医科大学宣武医院伦理委员会审批，伦理学审批号：临研审[2019]002号。275例纳入本研究的患者，平均年龄(67.17±6.72)岁，平均体质量指数(body mass index,BMI)(25.72±3.40)kg/m2；平均四肢骨骼肌质量指数(appendicular skeletal muscle mass index，ASMI)(7.61±0.94)kg/cm2，平均握力(36.14±8.31)kg，平均步速(1.31±0.27)m/s。纳入标准：①>55岁男性；②符合世界卫生组织(World Health Organization, WHO)[11]1999年糖尿病诊断标准的T2DM病例；③签署知情同意。排除标准：①伴有糖尿病的急性并发症,感染及慢性肝、肾功能损害；②恶性肿瘤、风湿性关节炎等；③不能与调查者沟通交流，不能进行握力测定或者6 m步速实验者。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料

空腹>8 h以上，采集受试者肘静脉血测定血液指标。采用全自动生化分析仪(日立7600型，Hitachi公司，日本)测定空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)；运用高压液相离子交换层析法测定糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)；运用液相色谱串联质谱法测定25羟维生素D3(25 hydroxyvitamin D3,25OHD3)；运用放射免疫分析法空腹胰岛素及空腹C肽；计算胰岛素抵抗指数(hemostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)：空腹血糖×空腹胰岛素/22.5。使用慢性肾脏病流行病学协作公式计算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)。

由专人测量受试者身高、体质量，计算BMI：体质量(kg)/身高(m2)。采用双能X线吸收检测仪(Lunar iDXA，GE公司，美国)测定受试者各部位的肌肉含量、脂肪含量及骨密度。四肢骨骼肌质量(appendicular skeletal muscle mass，ASM)是双上肢及双下肢骨骼肌含量的总和。ASMI定义为 ASM(kg)除以身高的平方。采用测量握力的方法评估受试者肌力，JAMAR握力计, 计量单位为千克(kg)。受试者取端坐位，双脚自然置于地面，屈膝屈髋90°，屈肘90°，上臂与胸平贴，前臂中立位，伸腕0°～30°，左右各测量3次取最大值。受试者的躯体功能采用6 m步行测试法进行评估，用秒表测量步速，测试3次，取其中最快一次的步速纳入统计。

1.2.2 肌少症诊断标准

本研究采用Baumgartner等[12]在1998年制定的肌少症的诊断标准即ASMI低于青年人群平均值两个标准差；其男性肌少症诊断切点为7.26 kg/m2。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般临床资料及人体测量参数比较

共275名≥55岁男性受试者纳入本研究，其中90例患者诊断为肌少症，肌少症患病率为32.73%(90/275)。肌少症组BMI、ASMI、握力、步速、尿酸、eGFR均显著低于非肌少症组(P<0.01)；年龄、CRP显著高于非肌少症组(分别为P<0.001，P=0.025)。两组的FBG、HbA1c、HOMA-IR、25OHD3、IL-6浓度比较，差异无统计学意义(表1)。

表1 两组患者临床资料比较

2.2 尿酸与肌肉质量及功能相关性分析

尿酸与ASMI呈正相关(r=0.201,P=0.006)。尿酸与握力、步速无显著相关(分别为r=0.031,P=0.614；r=0.033,P=0.586)，详见图1。

图1 尿酸与肌肉质量、握力及步速相关性分析

2.3 老年男性T2DM患者肌少症的多元Logistic回归分析

建立非条件Logistic回归模型，以表1中P<0.05的指标为自变量，共5个，分别为年龄、BMI≥25 kg/m2、CRP、UA、eGFR。回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。以本研究资料为样本，建立非条件Logistic回归模型，以表1中P<0.05的指标为自变量，共5个，分别为年龄、BMI≥25 kg/m2、CRP、UA、eGFR。回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。

其余4个P<0.05的指标未入选为自变量的原因如下：BMI与BMI≥25 kg/m2作为自变量存在共线性，研究中更倾向探究肥胖超重与肌少症的关系，故选择BMI≥25 kg/m2作为自变量。本研究中肌少症的诊断标准依据ASMI水平，即ASMI是因变量的一部分，故不选入自变量分析。握力和步速是肌肉质量和功能的反应，也是肌少症的结果，因而亦不选入自变量分析。

相关分析结果显示，BMI、尿酸是肌少症的保护因素，年龄是肌少症的危险因素(表2)。

表2 肌少症影响因素的多元Logistic回归分析

3 讨论

糖尿病与肌少症的发病过程联系密切，一种疾病的发生可能会增加另一种疾病的发生风险[13]。本研究中，中老年男性T2DM糖尿病患者肌少症患病率为32.73%。肌少症组BMI、ASMI、UA、eGFR、握力及步速均显著低于非肌少症组；年龄、CPR显著高于非肌少症组。在调整各项潜在影响因素后发现：BMI和UA是肌少症的保护因素，年龄是肌少症的危险因素。握力和步速是肌肉质量和功能的反应，也是肌少症的结果，因而亦不选入自变量分析。

目前关于肌肉质量下降和尿酸的相关性研究结果差异较大。Beavers等[14]研究发现，肌少症中骨骼肌质量的相对减少与血清尿酸浓度升高有关，且UA>8 mg/dL的相关可能性是UA<6 mg/dL的两倍。亦有研究[15]显示别嘌呤醇通过抑制黄嘌呤氧化酶从而减少尿酸生成对肌少症有预防和治疗作用。但多项关于中国老年人的研究[16-19]支持尿酸对骨骼和肌肉的代谢的有利作用。一项包括388位>60岁中国人群的研究[16]显示，较高的尿酸浓度与较高的肌肉质量、握力、骨密度显著相关。Dong等[17]研究指出，中国老年人血清尿酸浓度与骨密度和肌肉质量正相关，且尿酸与骨密度之间的相关性可能由肌肉质量介导。本研究结果中中老年男性2型糖尿病患者的尿酸与肌肉质量正相关。其可能机制：尿酸是人体内重要的抗氧化剂之一，具有清除自由基和螯合过渡金属离子的功能[18]。炎性反应和氧化应激过程可增加分解代谢，降低肌肉的质量、力量和功能，从而导致肌少症的发生[19]。高浓度的尿酸能够消除体内自由基、提高肌蛋白对氧化损伤的抵抗力，并与肌肉功能相关联，保护肌肉质量和力量的稳定、从而能延缓肌少症的发生、发展[20-21]。然而，尿酸浓度升高通常被认为与糖尿病的发生、发展，以及肾病、微血管病变、周围神经病变等并发症有关[22-25]。因此，对于T2DM患者尿酸与肌少症关系及尿酸控制的合适水平尚需进一步设计完善的研究去探索。

随着增龄，肌肉质量显著下降，研究[26-29]显示40～70岁肌肉质量丢失24%， 70岁后肌肉每十年丢失 8%～15%。本研究显示年龄是肌少症的危险因素。

关于体质量指数与肌少症的关系，Bianchi等[30]发现肌少症的患病率与体质量指数成反比。本研究亦发现BMI≥25 kg/m2是肌少症的保护因素。但也有研究[31-32]发现肥胖会增肌肌少症风险。Fukuoka等[31]通过对人体脂肪百分比的评估分析发现，糖尿病患者中高体脂百分比和低BMI的人群肌少症患病风险均会增加。Nasimi等[32]发现高脂肪和低BMI是低步速的危险因素。 肥胖与肌少症之间的影响机制可能为脂质在骨骼肌细胞中浸润引起线粒体功能障碍、活性氧生成增多、促炎性蛋白分泌增加等一系列病理过程；且脂肪细胞介导的炎性反应在骨骼肌炎性反应中占主导地位[33]。因此过低BMI及肥胖均会增加肌少症患病风险。利用营养干预等手段帮助高龄人群保持合适的体质量和脂肪含量，可能有利于减少肌少症的发生[34]。

综上所述，尿酸是中老年男性2型糖尿病患者肌少症的保护因素，主要与其对肌肉质量的保护有关。通过监测患者尿酸变化可能为肌少症的预防、管理和治疗提供参考。但由于尿酸与肌少症之间的相关性存在差异且具体作用机制仍未被阐明，故仍需更大样本量和更深入的研究去探索。