放射治疗对隐匿性乳腺癌患者预后价值的SEER数据库分析

杨宏伟，李芳芳，侯令密，樊莉，刘瑞，何灵丽，陈茂山

（四川省遂宁市中心医院 1.乳腺甲状腺外科 2.手术室，四川 遂宁 629000；3.川北医学院附属医院 乳腺甲状腺外科，四川 南充 637000）

隐匿性乳腺癌（occult breast cancer，OBC）是指以淋巴结或其他部位转移性乳腺癌为首发表现，临床体检和影像学检查均未检出乳腺内原发癌灶的特殊类型乳腺癌[1-2]。OBC早在1907年由Halsted首次报道，属乳腺癌的一种少见类型，占新诊乳腺癌的0.3%～1.0%[3-6]。由于OBC缺乏大样本临床研究，在诊断和治疗上缺乏统一标准。目前，由于OBC患者乳房内无检出病灶，局部治疗方式存在较大争议，其中放射治疗能否对患者带来生存获益尚不清楚[7]。美国国立癌症研究所的癌症监测、流行病学和结局（the Surveillance，Epidemiology,and End Results，SEER）数据库是美国恶性肿瘤登记的权威数据库，该数据库详细记录1973年以来美国部分州县大量患者的发病、病理、治疗及预后等信息[8-9]。SEER数据库具有样本量大、资料全面等特点，且有较为完整的随访数据，为少见类型肿瘤的大样本分析提供可能[9]。本文回顾性分析美国SEER数据库中2004—2015年诊断为OBC的病例资料，旨在探讨放射治疗的预后价值。

1 资料与方法

1.1 资料采集

本研究采用SEER*Stat v8.3.5软件从SEER数据库中提取经病理确诊为OBC患者的病例资料，数据库更新日期为2018年11月。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：⑴性别女；⑵年龄不限；⑶经病理确诊为乳腺癌腋窝淋巴结转移；⑷诊断年份为2004—2015年；⑸肿瘤TNM分期为T0N1-3M0期。排除标准：⑴多源性肿瘤；⑵生存数据不全者。最终693例患者纳入研究。

1.3 研究指标

提取资料包括：患者的诊断年份、诊断年龄、种族、婚姻状态、肿瘤位置、组织学分级、雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）、肿瘤TNM分期、外科手术方式、化疗、放疗、生存时间及生存结局等资料。采用国际抗癌联盟/美国癌症联合会（Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer，UIJJ/AJCC）第6版解剖分期系统对病例进行肿瘤TNM分期[10]。激素受体（hormone receptor，HR）包括ER和PR，HR阳性定义为ER或PR中任一受体为阳性[11]。

1.4 预后分析

本研究研究终点为乳腺癌特异生存期（breast cancer-specific survival，BCSS）和总生存期（overall survival，OS）。本研究BCSS定义为诊断至随访截止或因乳腺癌死亡的时长（月），非乳腺癌相关死亡和失访患者数据作为删失数据；OS定义为诊断至随访截止或任何病因死亡的时长（月）。

1.5 统计学处理

纳入病例根据是否接受放疗划分为放疗组和未放疗组。计量资料以中位数及四分位数间距（interquartile range，IQR）表示，分类数据以频数方式表示。采用χ2检验或Fisher确切检验（双尾）比较放疗组与未放疗组患者间分类数据差异的显著性。生存分析采用Kaplan-Meier法和Logrank检验。采用多因素Cox比例风险模型评估影响患者预后的独立因素。数据分析由Stata 13.0/MP软件完成。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入病例特征

693例OBC 患者中位年龄58岁（IQR：50～68岁）。放疗组366例（52.8%），未放疗组327例（47.2%）。肿瘤TNM分期为II期432例（62.3%），III期261例（37.7%）。ER 阳性352例（50.8%），阴性272例（39.3%），不详69例（10.0%）。PR阳性232例（33.5%），阴性379例（54.7%），不详82例（11.8%）。纳入患者中，311例（44.9%）接受乳房手术，553例（79.8%）进行化疗。两组患者的婚姻状态、淋巴结分期、TNM分期、ER与PR状态以及有无化疗等方面存在差异（均P<0.05）（表1）。

2.2 OBC 患者预后分析

中位随访59 个月（IQR：28～98 个月）。放疗组366 例中死亡54 例（14.8 %），其中乳腺癌相关死亡38 例（10.4%）；未放疗组327 例中死亡86 例（26.3 %），其中乳腺癌相关死亡56 例（17.1%）。放疗组与未放疗组估算的5年BCSS 分别为89.33%（95%CI=85.17%～92.38%）和82.08%（95%CI=76.83%～86.24%），Log-rank检验显示两组差异有统计学意义（χ2=7.33，P=0.007）；估算的5年OS 分别为87.75%（95%CI=83.16%～90.80%）和75.75%（95%CI=70.12%～80.47%），Log-rank检验显示两组差异有统计学意义（χ2=15.61，P<0.001）。

经Log-rank检验，放疗（P=0.007）、淋巴结分期（P<0.001）、TNM分期（P<0.001）、ER状态（P<0.001）和PR状态（P=0.003）与患者BCSS有关，放疗（P<0.001）、年龄（P<0.001）、肿瘤位置（P=0.008）、淋巴结分期（P<0.001）、TNM分期（P<0.001）、ER状态（P=0.001）、PR状态（P=0.005）和化疗（P=0.002）与患者OS 有关（表2）。预后多因素C o x 回归分析结果显示，行放射治疗与否、淋巴结分期和激素受体状态是患者BCSS的独立影响因素，行放射治疗与否、年龄、淋巴结分期和激素受体状态是患者OS的独立影响因素（均P<0.05）（表3）。放射治疗能明显提高OBC患者的BCSS（HR=0.46，95%CI=0.30～0.70，P<0.001）和OS（HR=0.47，95%CI=0.33-0.67，P<0.001）（图1）。

表1 放疗与未放疗OBC 患者临床病理特征比较[n（%）]Table 1 Comparison of clinicopathologic features between OBC patients with and without radiotherapy[n(%)]

表2 OBC 患者BCSS 和OS 的单因素Log-rank 检验Table 2 Univariate Log-rank test for BCSS and OS in OBC patients

表3 OBC 患者BCSS 和OS 的多因素Cox 回归分析Table 3 Multivariate Cox regression analysis of BCSS and OS in OBC patients

图1 OBC 患者的BCSS 与OS 曲线Figure 1 BCSS and OS curves of OBC patients

2.3 放疗在不同亚组患者中的价值

根据患者临床病理特征将病例划分为不同亚组，采用多因素Cox比例风险模型评估放疗对不同亚组患者BCSS和OS的影响。分析显示，放疗能提高年龄70岁以下、肿瘤位于左侧、白种人、激素受体阴性、HER-2阳性、乳房未手术及接受化疗亚组患者的BCSS，且不受婚姻状态的影响；放疗能改善白种人、淋巴结N1/N3期、组织学3级、ER或PR状态阴性、未手术及接受化疗的亚组患者的OS，且不受年龄、肿瘤位置、婚姻状态的影响（表4）。

表4 放疗对不同亚组患者预后影响的多因素Cox 回归分析Table 4 Multivariate Cox regression analysis of the influence of radiotherapy on survival in different subgroups

3 讨论

OBC发病率低，其生物学特性与浸润性乳腺癌存在差异，缺乏诊治标准[2,12]。OBC患者乳房内无可查见病灶，放疗的预后价值尚不清楚。本研究通过利用美国SEER数据库中的大样本数据进行分析，结果显示放疗能提高患者的BCSS和总OS，尤其是激素受体阴性、接受化疗和未进行乳房手术的患者。

OBC的肿瘤TNM分期为T0N1～3M0，其治疗主要参照普通浸润性癌进行治疗。乳腺癌的治疗需根据患者的复发风险和治疗敏感性进行个体化诊疗，淋巴结状态和分子分型等临床病理因素是指导患者治疗的重要依据[13-15]。淋巴结状态不仅与乳腺癌患者预后密切相关，也反映肿瘤生物学行为，放疗能降低淋巴结转移患者的复发风险，提高生存率[16-17]。Kim等[18-19]对OBC患者局部处理方式的研究发现，患侧乳房不进行外科手术或接受乳房切除术情况下，加以放疗均可提高患者的生成率。一些学者持有相反观点，认为OBC作为一种全身性疾病，在乳腺内无病灶情况下应以全身治疗为主，保留乳房不仅能免除乳房手术对患者的心理创伤，而且即使观察到乳腺内出现病灶时接受局部治疗并不影响预后[20]。有研究显示，保留乳房的手术与非手术而仅接受放疗的OBC患者预后相似，提示乳房手术方式可能会影响放疗的获益[21-22]。Wu等[20]的研究结果显示，在腋窝清扫基础上加行乳房手术或放疗可提高生存率，但在腋窝清扫和乳房手术基础上加放疗并没有带来生存获益。中国医学科学院报道了77例OBC患者局部治疗方式与预后的数据，结果显示放疗并未进一步改善患者的生存[23]。现有临床研究结论并不一致，考虑样本量差异和纳入病例年代不同，患者所接受的检查及OBC诊断标准有所差异，存在一定的偏倚[24-26]。

OBC为浸润性乳腺癌的一种亚型，临床常根据患者的肿瘤特征进行个体化治疗，在不同特征患者中我们分析发现放射治疗的价值有所不同。本研究显示，肿瘤的受体状态、患侧乳房手术与否以及是否化疗等情况可能影响放疗的作用。HR 和HER-2 状态对患者有评估预后和指导治疗的作用，HR 阳性预示患者可从内分泌治疗中获益且预后较HR 阴性患者好，HER-2 过表达或扩增提示有较高的复发风险且能从抗HER-2靶向治疗中获益[27-29]。本组数据发现，放疗可以提高HR阴性和HER-2阳性患者的生存，提示对于复发风险较高的患者放射治疗是有改善预后的价值。对乳房未检出病灶的OBC患者是否需行乳房手术一直存在争议，在不同外科处理方式基础上加行放疗能否进一步改善生存尚不清楚。本研究结果显示，对于未进行乳房手术的患者进行放射治疗是可以改善BCSS和OS。Wang等[30]对53例OBC患者观察发现，进行乳房切除的38 例患者中有28 例（73.68%）经病理检出了乳腺内原发病灶，而未手术的患者观察过程中高达77%的患者出现了复发。尽管该研究的样本量较小且未常规行乳腺MRI检查，但提示部分未检出病灶的患者并非真正无病灶，未行乳房手术的OBC患者随后有较高的复发风险，这可能是未行乳房手术患者更能从放疗中获益的原因。此外，OBC作为一种全身性疾病，多数患者常会接受化疗等全身治疗[7]。我们发现在有全身化疗基础上，放射治疗可以提高生存，而对于未进行化疗的患者放疗并未带来获益，但是否可降低局部复发率有待研究。在无全身治疗的保障下，患者更多可能出现远处转移而非局部复发。笔者认为，诊断OBC要谨慎，制定治疗方案需考量肿瘤分期、分子特征及治疗手段等多方面因素，未行乳房手术的患者可考虑采用放疗来降低复发风险、改善生存。

本文为基于肿瘤登记数据库的研究，存在以下局限性：纳入的OBC患者接受的检查方式存在一定差异，未能获得治疗的具体方案及未能获得复发数据。尽管存有一定局限性，基于数据库大样本的OBC病例进行分析，对指导放射治疗在该类患者中的应用有一定的参考价值。期望国内能建立专病数据库平台，以规范OBC诊疗行为和整合病例资源，尽早探索出适合我国OBC患者的诊疗路径。