侧颅底手术后下肢静脉血栓形成的危险因素分析

刘日渊 吴南 王国建 戴朴 韩东一 杨仕明 申卫东

中国人民解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科医学部(北京 100853)

国家耳鼻咽喉疾病临床医学研究中心(北京 100853)

聋病教育部重点实验室(北京 100853)

聋病防治北京市重点实验室(北京 100853)

侧颅底手术既往的概念限定在沿眶下裂和岩枕裂的延长线，向内交角于鼻咽顶，向外指向颧骨和乳突后缘所限定的三角区域。而现代的侧颅底外科将桥小脑角和较为广泛的颅底和颈部交接区域也纳入其中，该区域包括重要的血管和神经结构，如颈内动静脉、颈静脉球、乙状窦、多组颅神经和耳囊[1]。由于侧颅底精细结构众多、解剖部位深在、病变类型繁杂，如位于桥小脑角的听神经瘤[2,3]、颈静脉球壁内的颈静脉球体瘤[4]、颞骨岩尖部的胆脂瘤[5]，侧颅底手术难度高风险大。导致侧颅底手术时间较一般耳外科手术长，另外术后可能需要使用脱水药、使用止血药、术后需卧床休息和可能需要输血，所以，较常规耳部手术，侧颅底手术后下肢静脉血栓发生的风险更高。2018年中国血栓性疾病防止指南提到，静脉血栓栓塞症是目前国内医院患者非预期死亡的重要原因，也是当前医疗纠纷的主要根源之一[6]。因此，研究和探讨造成侧颅底手术后静脉血栓的高危因素，提出预防方案非常重要。本研究以侧颅底手术患者为研究对象，对影响静脉血栓形成的临床因素进行分析。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究属于横断面回顾性研究，选取2020年1月～2020年12月在中国人民解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科行侧颅底肿物切除术81例，其中男43例，女38例，年龄范围12～69岁，平均年龄44.5±12.1岁。所有患者术前均完善常规检查，同时完善纯音测听、声导抗、畸变耳声发射、听性脑干反应阈值、言语识别率、前庭功能检查、颞骨CT和颅脑磁共振检查+增强等检查。静脉血栓诊断标准：患者有腿痛、下肢水肿等症状，血浆D-二聚体增高，超声表现提示静脉血栓形成。排除术前应用肝素或使用华法林抗凝治疗。

1.2 观察指标及统计方法

本研究观察指标包括：性别、年龄、抽烟习惯、饮酒习惯、BMI、凝血功能检查、血浆D-二聚体、血糖、血尿酸、血脂检查、手术时间、输血情况、术后止血药、术后脱水药及术后激素使用。

将研究对象按术后是否发生静脉血栓分为血栓组和对照组。采用IBM SPSS Statistic 22软件进行统计学分析。在单因素分析中，性别、抽烟、饮酒、输血情况、术后止血药、术后脱水药及术后激素使用卡方检验分析，其余变量使用非参数检验分析。选择P＜0.05的因素进行多因素分析，使用二元Logistics回归分析。通过MedCalc Statistic Soft‐ware绘制ROC曲线，通过计算约登指数获得截断值，金标准为上述静脉血栓诊断标准。P＜0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

81例在我科完成侧颅底手术的患者中，术后发生静脉血栓者13例（16.0%），其中，小腿肌间静脉血栓12例，胫后静脉1例。13例患者均通过及时的抗凝治疗控制血栓进展，未发生肺动脉栓塞。

单因素分析结果：血栓组患者的血浆D-二聚体比对照组患者的血浆D-二聚体高，其差异具有统计学意义（0.5±0.4µg/mL ＞0.3±0.2µg/mL，P=0.015）。血栓组患者的载脂蛋白B比对照组患者的载脂蛋白B高，其差异具有统计学意义（0.9±0.2 g/L ＞0.7±0.2 g/L，P=0.016）。血栓组患者的血浆纤维蛋白原比对照组的高（2.9±0.6 g/L＞2.5±0.4 g/L，P=0.028），血栓组患者的低密度脂蛋白胆固醇比对照组的高（3.2±1.0 mmol/L ＞3.0±3.2 mmol/L，P=0.025）。其余因素在两组患者中的分布差异均无统计学意义（表1）。血浆D-二聚体和载脂蛋白B相关性分析结果P=0.144＞0.05，提示两者无明显相关性。性别、年龄、抽烟、饮酒、BMI、其余凝血功能检查（凝血酶时间测定、血浆凝血酶原活动度测定、国际标准化比值、血浆纤维蛋白原测定）、血尿酸、血糖、其余血脂检查（总胆固醇、甘油三脂、载脂蛋白A1、高密度脂蛋白胆固醇、血清脂蛋白）、手术时间、输血、术后止血药、术后脱水药及术后激素使用在两组患者中的分布无差异。二元logistics回归分析结果：模型系数的Omnibus检验中，P=0.001，模型总体有意义。Hosmer and Lemeshow Test中，P=0.416，模型拟合度优度较高。本研究侧颅底术后的患者中，术前血浆D二聚体每增加1个单位，患者血栓发生的风险提高20.8倍，HR=20.842，95% 置信区间（1.386,313.516），P=0.028；载脂蛋白B每增加0.1个单位，患者血栓发生的风险提高9.9倍，HR=99.223，95%置信区间（1.965,5010.066），P=0.022。纤维蛋白原和低密度脂蛋白胆固醇均未在logistics分析的模型中（表2）。血浆D-二聚体的ROC曲线下面积为0.755，P=0.005，95%置信区间（0.626,0.856），截断值是0.30，敏感度=0.85，特异度=0.68；载脂蛋白B的ROC曲线下面积为0.712，P=0.016，95%置信区间（0.599,0.808），截断值是0.93，敏感度=0.61，特异度=0.88；血浆D-二聚体联合载脂蛋白的ROC曲线下面积为0.789，P=0.002，95%置信区间（0.663,0.885），截断值：D-二聚体=0.43和载脂蛋白B=0.91，敏感度=0.62，特异度=0.93。可见，血浆D-二聚体和载脂蛋白B对于侧颅底术后的血栓发生的预测价值高于0.7，两者的预测准确性一般。两者联合预测可提高预测效果。

表1 听神经瘤术后血栓组和对照组的临床特征(n=81)Table 1 Basic characteristics of the patients in both group(n=81)

表2 侧颅底手术后血栓发生的独立危险因素(n=81)Table 2 Independent risk factors of DVT after lateral skull base surgery(n=81)

图1 D-二聚体、载脂蛋白B和两者联合应用的ROC曲线Fig.1 The ROC curve of D-dimer，Apolipoprotein B and Coapplication of both factors

3 讨论

本研究81例侧颅底患者术后患者有13例发生静脉血栓，占16%。参考国外文献，未经过术前预防治疗的涉颅手术深静脉血栓的发生率在15%～45%[7]，本研究中侧颅底手术后深静脉血栓的发生率在国外报导涉颅手术静脉血栓的发生率的范围内。深静脉血栓形成的基本条件是血流缓慢、血管损伤和血液成分改变。侧颅底肿物手术需要处理的范围较常规手术大，更易暴露血管内皮下胶原和纤维，激活内源性凝血途径，形成红色血栓；血小板受到刺激而增加集聚性和粘附性，形成白色血栓。本研究的侧颅底手术时间在3.5～13h不等，而手术时间长、术后卧床、脱水药等都是可能的危险因素，易使静脉血流减慢，血液中的有形成分更贴近血管壁，更易形成血栓。国外报导继发肺动脉栓塞发生率是1.4～5%[8,9]，还有学者报导肺动脉栓塞后死亡的病例[10]。所以，侧颅底术后下肢深静脉血栓重在预防以及早发现早处理。

本研究多因素二元logistics分析的结果提示术前D-二聚体检查和载脂蛋白B均是术后血栓形成的危险因素。D-二聚体是最简单的纤维蛋白降解产物，在静脉血栓纤维基质降解中产生。血浆D-二聚体的增高提示体内高凝状态以及继发性纤维蛋白溶解亢进。学者报导D-二聚体主要作用是在术后血栓形成的筛查诊断作用[11]，术后-二聚体≥500µg/L且呈持续性或进行性升高被认为是脊柱术后血栓的危险因素[12,13]，更有学者尝试使用低分子肝素钠降低D-二聚体浓度以防止静脉血栓的形成[14]。在本研究中，尽管血栓组和对照组术前的D-二聚体都在正常范围，但血栓组的D-二聚体浓度较高，其差异性有统计学意义，本研究的理想截断值是0.30，建议针对侧颅底手术前D-二聚体＞0.3µg/mL的患者，术前需告之发生血栓的可能性以及观察的注意事项，同时注意术后D-二聚体和下肢静脉超声的定期复查。

载脂蛋白B存在于低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）表面，是 LDL 受体的配体，参与LDL的清理和极低密度脂蛋白（very low density li‐poprotein，VLDL）的合成分泌，影响体内脂肪分布和脂肪沉积。临床研究表明，载脂蛋白单独或与其他血栓危险因素协同作用，显著增加静脉血栓栓塞和缺血性卒中的风险[15]。在现有可查到的文献中，研究载脂蛋白对静脉血栓形成机制的报导很少。学者提出载脂蛋白异构体的大小可能影响静脉血栓患者的血脂代谢和静脉血栓患者的血管再通[16,17]。另外，本研究血栓组的载脂蛋白B显著增高，而LDL无显著性增高。此结果与Sniderman报导类似，在报导的147例患者中，尽管LDL水平正常，但载脂蛋白B增高仍容易引起高血糖和高脂蛋白血症[18]。LDL、VLDL和中间密度脂蛋白(inter‐mediate density lipoprotein,IDL)都含有载脂蛋白B，所以载脂蛋白B的浓度代表动脉粥样硬化性脂蛋白颗粒的总和，对动脉粥样硬化的预示作用优于甘油三脂和LDL[19]。载脂蛋白B的对静脉血栓形成的作用机制可能与动脉粥样硬化相类似。同时，载脂蛋白B也可能通过血小板的调节起作用，如M Shechter报导载脂蛋白B增高与血小板依赖性血栓相关[20]。

本研究报导侧颅底手术后下肢静脉血栓的危险因素：术前D-二聚体以及载脂蛋白B，两者在血栓组中的浓度更高。其中，本研究首次提出载脂蛋白B对深静脉血栓形成的影响作用，并且利用两个因素联合预测。尽管两者均数都在正常范围并且ROC曲线预测准确性一般，两个因素联合预测的效果也提高有限，但是建议术前仍要注意D-二聚体以及载脂蛋白B的化验结果，对于两者都偏高的患者：1、加强术前谈话以及宣教，告知血栓风险以及术后注意观察事项，让陪护家属一起留意是否有麻木、疼痛或肿胀等表现，患者卧床时，家属辅助按摩及活动局部肢体；2、术后连续3天复查凝血及D-二聚体，针对性加强临床观察和增加定期复查，及时进行下肢静脉超声检查。

侧颅底手术后血栓的发生重在预防，未来的工作应该继续收集数据、进一步扩大样本量，研究危险因素对静脉血栓的作用机制。