碘催化酮的亲核加成-吲哚基化反应研究综述*

邓祖敏，张泽敏，杨建发，雷以柱，王 萍

(六盘水师范学院 化学与材料工程学院,贵州 六盘水 553004)

随着人类对环境问题的日益关注，化学工业绿色化发展的理念和实践深入人心[1]，且越来越受到政府和学术界的重视[2,3]。绿色化学的应用不仅是现代可持续发展的必然趋势，也是保护环境可持续发展的重要手段。将绿色化学与有机合成融合是对现代化学和绿色工业的核心价值追求，同时也是对可持续发展和国家绿色化学工业发展重大战略的进一步履行和贯彻实施[3]。

吲哚及其衍生物是自然界中广泛存在的含氮杂环化合物，是很多天然化学产物的基本化学结构单元，也是一种重要杂环骨架结构，存在于许多天然生物碱中，同时广泛应用于医药、农药、材料等高分子化学骨架中[4]。双吲哚烷基有机化合物及其衍生物广泛存在于陆地及海洋生物碱中[5]，是一种具有生物活性，对动植物某些激素分泌有一定的生理调节作用的吲哚衍生物。因此，它的有机合成应用方法在有机合成领域中较为活跃。

作为一种安全无毒的新型非金属有机催化剂，碘被广泛应用于多种类型的合成有机反应中。碘催化的有机合成反应具有反应时间短、收率高、选择性高等优点[6]。其催化机理为亲核试剂进攻羰基中带正电性的碳，使得π键断裂形成两个新的σ键。同时，与其他非金属催化剂相比，碘催化剂成本低、毒性小且反应温和。因此，碘作为催化剂非常符合绿色化学的要求[7]。

1 碘在有机合成中的应用

缩醛(酮)是生产食品、化妆品、烟草的重要原料。姜洪波[8]在碘催化有机反应研究中， 成功探究出一种具有高产率、反应条件温和、高催化活性的碘催化缩醛(酮)的反应(图1)。刘兵[9]用超声波辐射代替传统的室温搅拌方式，将吲哚类化合物和醌类化合物转化为3-吲哚醌。反应中，以无水乙醇为溶剂、碘为催化剂，在超声波辐射下，3-吲哚醌的产率可达95%(图2)。2008年，沈舒苏等[10]实现了无溶剂条件下，碘催化芳亚胺与N-乙烯基吡咯烷酮的环加成反应，合成四氢喹琳衍生物。此方法具有反应条件温和、高效、环境友好等优点(图3)。

图1 碘催化缩醛(酮)反应

图2 碘催化2-甲基吲哚和萘醌的反应

图3 碘催化合成四氢喹琳衍生物

2018年，徐亮等人[11]在芳基烷基酮合成芳基甲酸的研究中，将苯乙酮氧化为苯甲酸，反应在以碘为催化剂、氯苯作为反应溶剂，温度逐渐增加至 130 ℃，二甲基亚砜氧化剂的条件下进行，随后再加入另一种氧化剂过氧化叔丁醇，反应3 h，制得苯甲酸产率达到了86%(图4)。在2-芳硫基苯酚类化合物合成中，陈娅[12]用物质的量比为1∶1.2的环己酮与对甲基苯磺酰氯作有机反应物、1,4-二氯六环作为有机溶剂、碘为催化剂，实现了在低温空气氛围中此类化合物的合成，可得高达88%的产率(图5)。

图4 苯乙酮氧化为苯甲酸

图5 碘催化环己酮与对甲基苯磺酰氯的反应

2 碘在酮类化合物及吲哚类化合物反应中的应用

碘作为一种价廉、易得、温和的催化剂，在有机合成中被广泛应用和关注。2003年，Bandgar等人[13]研究碘催化双吲哚基烷烃化合物的合成时发现，以碘作为催化剂，无论底物是吲哚、吲哚酸还是芳香醛、脂肪醛或酮，都使碘能够在短时间内的反应中得到非常好的产率(图6)。2006年，张占辉等人[14]研究分子碘在有机化学中的重要性和应用时，将碘作为催化剂，完成了吲哚与α, β-不饱和酮发生的Michael反应，得到产率为96%的β-吲哚酮，并且在此条件下几乎没有任何N-烷基化产物生成(图7)。以碘作为催化剂，在固相或乙腈溶液中进行，可将吲哚和酮或醛转化为二吲哚基烷烃类化合物(图8)。

图6 碘催化合成双吲哚烷基化合物

图7 碘催化吲哚与α,β-不饱和酮的反应

图8 碘催化吲哚和酮的反应

3 其他催化剂在二吲哚基甲烷类化合物合成中的应用

2005年，王宏社等人[15]在关于制备二吲哚甲烷的报道中，以吲哚和醛(酮)为底物，用二(三氯甲基磺酰)亚胺铕作反应催化剂，在室温下成功实现了双吲哚基烷烃化合物的制备，产率高达85%～98%。该方法具有催化剂用量少且可重复使用、反应时间短、反应条件温和的优点(图9)。2007年，Zolfigol等[16]报道了在水中十二烷基硫酸锆能够有效的催化吲哚与酮(醛)的反应。研究表明，吲哚与芳香醛(酮)在此条件下反应15～55 min，二吲哚甲烷衍生物的产率为77%～94%。且直连脂肪酮(醛)与吲哚反应时的活性要比芳香醛(酮)的低(图10)。2009年，刑烨等人[17]报道，为了更好的合成一种双吲哚基甲烷衍生物，以二氯甲烷作为溶剂，磷钨酸作为催化剂，在室温的条件下便能合成相应的产物。此反应具有反应条件温和、产率高的特点，由于存在位阻和共轭效应，使得酮的反应速率比较慢。

图9 吲哚和酮的反应

图10 十二烷基硫酸锆催化的反应

2012年，宋柳等人[18]以手性磷酸为主要催化剂，应用于3-羟基-3-吲哚基氧化吲哚与酮的不对称烷基化反应中。此反应以环己酮和3-羟基-3-吲哚基氧化吲哚为底物、手性磷酸为催化剂、甲苯作为溶剂，在-15 ℃下进行反应获得产物，产率均在90%以上(图11)。2015年，陶红叶等人[19]在[3+2]环加成反应研究中，将二硫缩酮与N-甲基吲哚作为底物、以乙醇为溶剂、三氟甲磺酸为催化剂、温度为80 ℃下进行反应，最终可以获得85% 的产率(图12)。

图11 环己酮和3-羟基-3-吲哚基氧化吲哚的反应

图12 TfOH催化二硫缩酮和N-甲基吲哚的反应

2019年，钱景等[20]在研究过渡金属催化吲哚和色酮衍生物的反应中，以3-二甲基氨基-1-(2-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮和3-重氮吲哚-2-亚胺为反应物、二氯乙烷为溶剂、三氟甲磺酸铜为催化剂，在 40 ℃ 下以84% 产率制备得到目标产物，且生成的副产物较少(图13)。同年，李胜笑等人[21]在研究联烯酮和吲哚的串联反应中，开发了一种无需加入任何催化剂即可制备N-芳基吲哚衍生物的方法。将1-苯基-2, 3-丁二烯-1-酮和吲哚作为反应底物、碳酸铯作为碱、二甲基亚砜为溶剂，在 150 ℃ 下反应可直接得到71%的产率(图14)。此外，赵阳等人[22]在有机催化3-甲吲哚和苯乙烯基吡啶烷酮的加成反应中，制备得到吲哚取代吡咯酮双功能骨架化合物。此方法以三氟甲基磺酸作催化剂，以85%的产率获得目标产物(图15)。近期，李伟军[23]在吲哚C-3的迈克尔反应及二吲哚甲烷的合成研究中，成功探究出了一种有效的迈克尔加成反应，以吲哚和1, 3-二苯基丙烯酮为底物，在一种含双乙腈和氯化钯的离子液体中，100 ℃ 下连续反应2 h，得产率为94% 的产物(图16)。

图13 三氟甲磺酸铜催化的反应

图14 1-苯基-2,3-丁二烯-1-酮和吲哚的反应

图15 3-甲吲哚和苯乙烯基吡啶烷酮的反应

图16 PdCl2(CH3CN)2催化吲哚和 1,3-二苯基丙烯酮的反应

4 结语

吲哚及其衍生物是很多天然化学产物的基本结构单元，也是合成许多结构复杂生物碱的中间体。吲哚及其衍生物的化合物在雌性生物体内对雌激素的代谢具有强烈的作用，能够很好地保持生物体的平衡。通过将碘和其他催化剂催化吲哚及其衍生物的效果进行对比，发现在产率相似的情况下，用碘作为催化剂具有反应条件温和、副产物较少且操作简单等优点。随着“绿色化学”理念的深入，为实现绿色化学，碘作为一种廉价易得、安全无毒的催化剂，在有机合成中仍值得被广泛研究和深度挖掘。