SMILE联合CXL与SMILE矫正近视眼术后早期疗效和角膜生物力学变化比较

蒋莎 雷晓华 谭维娜 舒宝

1中南大学爱尔眼科学院，长沙 410000；2武汉爱尔眼科医院汉口医院 430000

飞秒激光小切口角膜基质透镜取出术(small incision lenticule extraction，SMILE)是近年来采用的一种微创角膜板层屈光手术[1]。由于切口小、无需制作角膜瓣且可最大程度保留角膜前弹力层等结构，理论上SMILE较传统角膜屈光手术对角膜生物力学的影响更小[2]。然而，由于SMILE术中需切除部分角膜组织，术后角膜的整体生物力学强度仍会减弱，目前已有SMILE术后发生角膜扩张的病例报道[3]。角膜胶原交联术(corneal collagen cross-linking，CXL)可通过波长370 nm的A段紫外线照射核黄素而产生光敏反应，诱导角膜基质内胶原纤维间的交联，从而提高角膜组织硬度，增强角膜生物力学的稳定性，临床上最早用于圆锥角膜及角膜屈光术后角膜扩张性疾病的治疗[4]。近年来国外的研究表明，角膜屈光手术联合CXL可增强角膜屈光术后的角膜生物力学强度，从而降低术后屈光回退及角膜扩张的风险[5]，但目前鲜见中国人群的相关研究报道。本研究拟对SMILE与SMILE-CXL术后早期的安全性、有效性及角膜生物力学变化进行比较，为临床上角膜屈光手术的选择提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用非随机对照研究设计，纳入2017年12月至2018年7月于武汉爱尔眼科医院汉口医院拟接受角膜屈光手术的近视和/或散光患者25例44眼。纳入标准：(1)年龄≥18周岁；(2)球镜度数为-1.00～-10.00 D，柱镜度数≤-5.00 D；(3)双眼均能良好固视；(4)屈光度稳定2年以上(每年屈光度变化在0.50 D内)；(5)硬性角膜接触镜停戴4周以上，软性角膜接触镜停戴2周以上；(6)角膜厚度>500 μm，角膜后表面高度≤16 μm；Corvis生物力学指数(Corvis biomechanical index，CBI)<0.3，角膜地形图联合生物力学指数(断层扫描生物力学指数)(tomographic biomechanical index，TBI)<0.3[6]；(7)预期术后角膜基质床厚度>280 μm；(8)角膜透明，无明显云翳或斑翳。排除标准：(1)圆锥角膜及亚临床圆锥角膜患者；(2)有眼前节疾病、活动性病变及眼底病变者；(3)有眼部外伤及手术史者；(4)有严重糖尿病、全身结缔组织疾病或自身免疫性疾病者；(5)妊娠及哺乳期妇女；(6)存在焦虑、抑郁等严重心理、精神疾病者。

根据术前角膜地形图及角膜生物力学参数将患者分为2个组：Pentacam HR(德国Oculus公司)检查角膜后表面高度差异图呈绿色(角膜后表面的高度差异<12 μm)，且CBI、TBI均正常者作为SMILE组，共13例22眼，接受SMILE手术；角膜后表面高度差异图呈黄色(后表面的高度差异为12～16 μm)或红色(后表面的高度差异﹥16 μm)，但CBI、TBI正常者作为SMILE-CXL组，共12例22眼，接受SMILE联合快速CXL手术。2个组患者术前基线资料比较差异均无统计学意义(均P≥0.05)(表1)。本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》，研究方案经汉口爱尔眼科医院医学伦理委员会审核批准(批文号：WHS2017052701)。所有患者术前均了解本研究目的和方法并自愿签署知情同意书。

表1 2个组基线资料比较(mean±SD)

1.2 方法

1.2.1手术方法 2个组术眼均行SMILE手术，手术均由同一名经验丰富的医生完成。术前用质量分数0.4%盐酸奥布卡因滴眼液点眼行表面麻醉。采用Visumax飞秒激光器(德国 Carl Zeiss公司)进行术眼角膜扫描切割，激光频率为500 kHz，能量为110 nJ，角膜帽厚度为120 μm，直径为7.3 mm，透镜直径为6.5 mm，附有0.1 mm散光过渡区，附加透镜基底为10 μm；切口位于颞上方，双眼弧度为135°，左眼弧度为145°，切口宽度为2 mm。术中嘱患者注视固视点，负压吸引固定眼球，按预设参数完成微透镜及小切口制作，解除负压，分离透镜前后表面，用显微镊完整取出透镜，平复角膜切口。SMILE-CXL组术眼完成SMILE手术后将0.5 ml质量分数0.22%核黄素溶液注入囊袋内，浸泡90 s，以平衡盐溶液冲洗基质床，用角膜胶原交联仪(美国Avedro公司)照射术眼角膜90 s，辐照度为30 mW/cm2，总辐射量为2.7 J/cm2。术后2个组术眼均使用质量分数0.5%左氧氟沙星滴眼液连续点眼1周，4次/d，质量分数0.3%玻璃酸钠滴眼液连续点眼1个月，4次/d，质量分数0.1%氟米龙滴眼液连续点眼1个月，4次/d，每周递减1次。

1.2.2眼科常规检查 分别于术前及术后1 d、1周、1个月、3个月、6个月采用标准对数视力表测定裸眼视力(uncorrected distance visual acuity，UCVA)和最佳矫正视力(best corrected distance visual acuity，BCVA)，并均转换为LogMAR视力；采用非接触式眼压测量仪(NT-510，日本NIDEK公司)行眼压测量；采用裂隙灯显微镜(SL-2G，日本Topcon公司)行眼前节检查；采用前置镜(90D，美国Volk公司)行眼底检查。分别于术前及术后6个月采用综合验光仪(RT-5100，日本NIDEK公司)测定术眼屈光度；采用A型超声测量系统(SP-3000，日本Tomey公司)测量角膜中央厚度；采用Pentacam HR(德国Oculus公司)行角膜地形图检查。所有操作均由培训合格的特定医务人员完成。

1.2.3角膜生物力学参数测定 术眼均于术前及术后6个月采用Corvis ST(德国Oculus公司)测定术眼生物力学参数。受检者取坐位，嘱受检者将下颌置于下颌垫，前额紧靠额托，调节下颌托位置，调整患者头位，使外眦与眼位线平行，每次测量前嘱受检者完全瞬目1次并睁大双眼注视中央固视点。检查者调节操纵杆来瞄准和对焦角膜，当参考线正对角膜边缘时，仪器发射脉冲气流使角膜产生形变，测量开始。每次测量后均自动产生质量因子(quality specification，QS)，取QS为OK的测量结果纳入研究分析。测定第1次压平时间(first applanation time，A1T)、第1次压平长度(cord length of first applanation，A1L)、第1次压平速度(maximum corneal velocity during the first applanation，Vin)、第2次压平时间(second applanation time，A2T)、第2次压平长度(cord length of second applanation，A2L)、第2次压平速度(maximum corneal velocity during the second applanation，Vout)、最大压陷时间(time from the start until the highest concavity，HC-Time)、最大压陷深度(deformation amplitude，DA)、最大压陷时角膜曲率(central curvature at highest concavity，HC)半径、最大压陷时两峰间距(distance between both non-deformed peaks，PD)、顶点和2 mm位置之间的形变幅度比值(deformation amplitude ratios at 2 mm，DA Ratio 2 mm)、综合半径、水平方向Ambrsio相关厚度(Ambrósio's relational thickness horizontal，ARTh)、角膜硬度参数(stiffness parameter applanation 1，SPA1)、生物力学校正眼压(biomechanical intraocular pressure，BIOP)、CBI、TBI。

1.2.4评估指标 所有术眼共随访6个月。评估指标：(1)安全性指数和有效性指数评估 安全性指数=术后平均BCVA值/术前平均BCVA值；有效性指数=术后平均UCVA值/术前平均BCVA值。(2)手术前后术眼屈光度比较 比较2个组术眼术前及术后6个月球镜度、柱镜度和等效球镜度(spherical equivalent，SE)差异。SE=球镜度值+1/2柱镜度值。(3)手术前后2个组术眼角膜生物力学参数差异 比较术前及术后6个月2个组术眼Corvis ST测量的生物力学参数。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行统计分析。本研究中测量指标的数据资料经Shapiro-Wilk检验证实符合正态分布，以mean±SD表示，计数资料以频数和百分数进行描述。SMILE组与SMILE-CXL组间术前基线资料及手术安全性指数和有效性指数差异比较均采用独立样本t检验。各组术前及术后6个月术眼UCVA、BCVA、球镜度、柱镜度、SE和各生物力学参数总体差异比较采用重复测量两因素方差分析，组间多重比较采用Tukey检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组术眼安全性和有效性比较

术后6个月，SMILE组和SMILE-CXL组术眼UCVA均≥1.0，SMILE组和SMILE-CXL组术眼安全性指数分别为1.27±0.18和1.19±0.17，有效性指数分别为1.32±0.26和1.25±0.17，差异均无统计学意义(t=-1.47、-0.95，均P≥0.05)。各组间术眼UCVA和BCVA总体比较差异均无统计学意义(F分组=0.72、2.15，均P>0.05)；不同时间点2个组术眼UCVA和BCVA总体比较差异均有统计学意义(F时间=1 068.05、75.72，均P<0.01)，术后6个月各组术眼UCVA和BCVA均优于术前，差异均有统计学意义(均P<0.05)(表2)。

表2 各组手术前后术眼UCVA和BCVA比较(mean±SD，LogMAR)

2.2 各组术眼手术前后屈光度比较

SMILE组和SMILE-CXL组手术前后术眼球镜度及SE值总体比较差异均无统计学意义(F分组=0.33、0.18，均P>0.05)；不同时间点术眼球镜度及SE值总体比较差异均有统计学意义(F时间=474.02、472.00，均P<0.01)，术后6个月2个组术眼球镜度和SE值均低于术前值，差异均有统计学意义(均P<0.05)；各组不同时间点术眼柱镜度总体比较差异均无统计学意义(F分组=0.64，P=0.43；F时间=2.40，P=0.13)(表3)。

表3 各组手术前后术眼屈光度比较(mean±SD，D)

2.3 各组手术前后术眼角膜生物力学参数比较

2.3.1DA和PD值比较 SMILE组与SMILE-CXL组间DA和PD值总体比较差异均无统计学意义(F分组=0.98，P=0.33；F分组=0.01，P=0.91)；手术前后术眼DA和PD值总体比较差异均有统计学意义(F时间=74.24、103.69，均P<0.01)，术后2个组术眼DA和PD值均高于术前，差异均有统计学意义(均P<0.05)(表4)。

表4 手术前后各组术眼DA和PD比较(mean±SD，mm)

2.3.2综合半径和HC半径比较 SMILE组与SMILE-CXL组间术眼综合半径和HC半径总体比较差异均无统计学意义(F分组=1.37、0.20，均P>0.05)；术眼不同时间点综合半径和HC半径总体比较差异均有统计学意义(F时间=374.98、73.00，均P<0.01)，术后2个组术眼综合半径和HC半径值均大于术前，差异均有统计学意义(均P<0.01)(表5)。

表5 手术前后各组综合半径和HC半径比较(mean±SD，mm)

2.3.3A1L和A2L值比较 SMILE组与SMILE-CXL组间术眼A1L和A2L值总体比较差异均无统计学意义(F分组=0.43，P=0.65；F分组=0.74，P=0.52)；不同时间点术眼A1L和A2L值总体比较差异均有统计学意义(F时间=31.66、31.26，均P<0.01)，术后2个组术眼A1L和A2L值均低于术前，差异均有统计学意义(均P<0.01)(表6)。

表6 手术前后各组术眼A1L和A2L值比较(mean±SD，mm)

2.3.4ARTh、SPA1和BIOP值比较 SMILE组与SMILE-CXL组间术眼ARTh、SPA1和BIOP值总体比较差异均无统计学意义(F分组=0.11，P=0.75；F分组=0.01，P=0.93；F分组=0.34，P=0.56)；不同时间点术眼ARTh、SPA1和BIOP值总体比较差异均有统计学意义(F时间=481.71、179.42、52.09，均P<0.01)，术后2个组术眼ARTh、SPA1和BIOP值均低于术前，差异均有统计学意义(均P<0.01)(表7～9)。

表7 手术前后各组术眼ARTh值比较(mean±SD，mm)

2.3.5A1T和A2T值比较 SMILE组与SMILE-CXL组间术眼A1T和A2T值总体比较差异均无统计学意义(F分组=1.21，P=0.28；F分组=0.11，P=0.74)；不同时间点术眼A1T值总体比较差异无统计学意义(F时间=2.00，P=0.17)；不同时间点术眼A2T值总体比较差异有统计学意义(F时间=276.32，P<0.01)，术后2个组术眼A2T值均高于术前，差异均有统计学意义(均P<0.05)(表10)。

2.3.6Vin和Vout值比较 SMILE组与SMILE-CXL组间术眼Vin和Vout值总体比较差异均无统计学意义(F分组=0.05，P=0.82；F分组=0.15，P=0.71)；不同时间点术眼Vout值总体比较差异无统计学意义(F时间=0.38，P=0.54)；不同时间点术眼Vin值总体比较差异有统计学意义(F时间=23.95，P<0.01)，术后2个组术眼Vin值均高于术前，差异均有统计学意义(均P<0.05)(表11)。

表8 手术前后各组术眼SPA1值比较(mean±SD，mm)

表9 手术前后各组术眼BIOP值比较(mean±SD，mmHg)

表10 手术前后各组术眼A1T和A2T值比较(mean±SD，ms)

表11 手术前后各组Vin和Vout值比较(mean±SD，m/s)

2.3.7HC-Time和DA Ratio 2 mm值比较 SMILE组与SMILE-CXL组间术眼HC-Time和DA Ratio 2 mm值总体比较差异均无统计学意义(F分组=0.03，P=0.88；F分组=2.96，P=0.09)；不同时间点术眼HC-Time和DA Ratio 2 mm值总体比较差异均有统计学意义(F时间=20.61，P<0.01；F时间=369.35，P<0.01)，术后2个组术眼HC-Time和DA Ratio 2 mm值均较术前增加，差异均有统计学意义(均P<0.01)(表12，13)。

表12 手术前后各组HC-Time比较(mean±SD，ms)

表13 手术前后各组DA Ratio 2 mm值比较(mean±SD，mm)

3 讨论

准分子激光角膜原位磨镶术(laser-assisted in situ keratomileusis，LASIK)后角膜扩张是角膜屈光手术罕见且严重的并发症，表现为术后视力持续性下降、屈光度增加，其发生与术前角膜厚度较薄、屈光度高、角膜地形图异常、圆锥角膜、预测剩余角膜基质厚度薄和生物力学强度不足等因素有关。研究证实CXL可以有效改善角膜生物力学特性[7-8]，临床上尝试采用角膜屈光手术联合CXL以增强术后角膜生物力学强度，降低术后角膜扩张的风险[9-10]。Kanellopoulos[11]采用LASIK联合CXL对43例近视患者进行屈光矫正并随访3.5年，发现联合手术不仅安全、有效，而且可以预防术后术眼屈光回退和角膜扩张。与传统LASIK手术相比，SMILE作为近年来新出现的一种角膜板层屈光手术，具有切口小、无需制瓣、术后干眼发生率低、角膜生物力学稳定等特点，因此，SMILE联合CXL手术可能比LASIK联合CXL疗效更好[2]。

大样本的研究已证实SMILE手术具有良好的安全性和有效性[12]，本研究发现SMILE组与SMILE-CXL组术后6个月所有术眼BCVA均无下降，UCVA均在0(LogMAR)及以上，2个组间安全性指数和有效性指数比较差异均无统计学意义。Ganesh等[13]对SMILE联合CXL患者进行1年的随访，发现其安全性指数和有效性指数分别为1.29和1.03，Osman等[14]对SMILE和SMILE-CXL术眼2年的随访结果进行比较，发现术后6个月2个组间术眼UCVA、BCVA和SE比较差异均无统计学意义，术后2年SMILE-CXL组安全性指数为1.29。本研究结果与Ganesh等[13]和Osman等[14]研究结果相符。与本研究结果不同，Ng等[15]观察到术后6个月SMILE-CXL术眼的安全性和有效性低于SMILE，可能与下列因素有关：(1)研究对象的屈光状态不同 本研究纳入的术眼多为中、低度近视，平均球镜和柱镜度明显低于Ng等[15]的研究。Jin等[16]发现高度近视眼SMILE术后有效性指数明显低于中、低度近视，Liu等[17]研究发现，术前高度近视及散光大于-3.00 D者SMILE术后行二次增效手术的比例明显增高。(2)CXL能量参数设置的不同 本研究采用0.22%核黄素浸泡90 s后再用辐照度30 mW/cm2角膜胶原交联仪照射90 s(总辐射量为2.7 J/cm2)，而Ng等[15]采用0.22%核黄素打在囊袋内完全浸润45 s后用紫外线照射角膜45 s，辐照度为18 mW/cm2(总辐射量为0.8 J/cm2)，Ng等[15]设置的能量参数更低。本研究中术后6个月SMILE-CXL组SE度数为±0.50 D和±1.00 D分别占91%和100%，与有效性相一致，因此本研究认为对于中、低度近视患者行SMILE-CXL手术诺莫图预测模型在SMILE手术基础上无需重新调整。

Corvis ST生物力学BIOP是Joda等[18]通过对634眼正常眼的数据在校正了年龄、角膜厚度及角膜生物力学对眼压的影响后计算得出的。Lopes等[19]用Corvis ST检测32名健康对照的研究发现BIOP具有较好的重复性和一致性。既往研究显示LASIK、经上皮准分子激光角膜切削术(transepithelial photorefractive ketatectomy，TPRK)手术前后的BIOP变化差异无统计学意义，而SMILE术前与术后BIOP的变化是否较大仍然存在争议[20-21]。Chen等[21]研究发现，SMILE术后术眼BIOP与术前相比无明显改变，而Fernndez等[22]发现SMILE术后的BIOP与术前相比明显下降。本研究中SMILE组及SMILE-CXL组术后BIOP较术前均下降，与Fernndez等[22]的研究结果相符。Fernndez等[22]认为术后与术前BIOP的差异是由于测量时间点不一致所致，相同时间点的测量显示BIOP的变化较小，本研究也存在同样的问题。此外，SMILE手术的切削方式与传统的TPRK、LASIK之间的差异是否也会导致术后BIOP测量的差异仍有待进一步研究。

Corvis ST的Vinciguerra筛查报告中角膜动态反应参数可以作为评价角膜屈光手术的早期指标[18,23]，其中DA Ratio 2 mm、综合半径、ARTh和SP-A1是反映角膜屈光术后角膜生物力学变化的可靠指标，SMILE-CXL组术眼术后6个月DA Ratio 2 mm与术前的变化幅度值明显小于SMILE组。Lee等[20]比较了TPRK及LASIK术后6个月的角膜生物力学参数，发现TPRK组术眼DA Ratio 2 mm变化小于LASIK组，与Shen等[24]的研究结果类似。与LASIK手术比较，角膜上皮手术术后角膜硬度值的降低更少，角膜生物力学更稳定。Vinciguerra等[25]对圆锥角膜交联术后的角膜生物力学进行研究，发现CXL术后DA Ratio 2 mm明显减小，与本研究结果相符。此外，本研究中SMILE-CXL组术眼术后6个月HC-Time及A2T与术前的变化幅度值明显小于SMILE组，因此SMILE联合CXL手术可增强角膜整体硬度，降低形变幅度，增加SMILE术后角膜生物力学强度。本研究结果还显示，2个组间术后DA、Vin、PD、综合半径、DA Ratio 2 mm较术前均增加，HC半径、A1L、A2L、ARTh、SPA1较术前均降低，表明2个组术眼术后角膜生物力学整体均呈下降趋势，与既往研究结果一致[20,22]，分析与SMILE手术移除了部分角膜基质，角膜变薄，角膜组织变软，且角膜结构发生了改变有关，SMILE手术引起的生物力学减弱程度强于CXL引起的生物力学增强程度。因此，关于SMILE-CXL能否有效预防角膜屈光矫正术后角膜扩张问题有待进一步探讨。

综上所述，SMILE联合CXL手术矫正近视和散光眼具有良好的安全性和有效性，术后术眼角膜生物力学强度优于单纯SMILE手术，但角膜整体生物力学强度较术前仍下降，其能否有效预防角膜屈光手术后角膜扩张的并发症仍待进一步的研究加以证实。本研究纳入样本量较小且随访时间较短，关于SMILE联合CXL手术较单纯SMILE手术术后角膜生物力学的远期变化仍有待大样本及长期的随访研究加以验证。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突