盐酸利多卡因眼用凝胶眼表麻醉的有效性及安全性评估——多中心随机双盲临床试验

赵晶 赵明威 姚涛 崔红平 王勇 金学民 韩琪 刘芳 李秋明 陈雪艺0 戴虹

1北京医院眼科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院 100730；2北京大学人民医院眼科 100044；3沈阳何氏眼科医院 110034；4上海市东方医院眼科 200120；5武汉爱尔眼科医院 430060；6河南省人民医院 河南省立眼科医院，郑州 450003；7天津医科大学总医院眼科 300052；8上海市第十人民医院眼科 200072；9郑州大学第一附属医院眼科 450052；10新疆医科大学第一附属医院眼科，乌鲁木齐 830054

近年来，随着眼科手术技术及设备的快速进步，眼表麻醉剂的应用也日趋广泛，实施眼表麻醉的手术方式和麻醉药物的剂型逐渐改善。相较于全身麻醉或无麻醉的手术过程而言，表面麻醉法可显著缩短眼科手术所用时间，提高手术的安全性。与球后、球周、筋膜囊下注射麻醉等阻滞麻醉的给药方式相比，表面麻醉作为无创给药方式，消除了患者对麻醉操作的恐惧心理，也降低了注射给药方式对患者眼球的刺激和组织损伤风险[1]。局部麻醉药的主要作用机制是阻断神经细胞膜上的电压门控性Na+通道，使痛觉的传导受到阻滞，从而发挥镇痛作用。局部麻醉药物包括酯类和酰胺类2种，其中酰胺类药物不易引起变态反应，常用药物包括盐酸丁卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因等。局部麻醉药是耳鼻喉、口腔、泌尿系统和眼表等相关手术常用药物，但由于这些部位的黏膜分泌唾液、尿液和泪液等，易对局部麻醉药物产生稀释或冲刷作用，影响麻醉效果。凝胶制剂具有一定的黏性，能够增加药物与黏膜的接触时间，改善麻醉效果[2-4]。有研究表明，质量分数2%利多卡因眼用凝胶用于白内障手术的麻醉效果强于盐酸利多卡因滴眼液[5-7]。目前国外也存在适应证外使用2%利多卡因凝胶进行眼表麻醉者，且取得了较好的临床结果[8-10]，但国内对盐酸利多卡因眼用凝胶的应用及其疗效和安全性评价报道较少。本研究采用随机、双盲、安慰剂平行对照的多中心临床试验方法，评估质量分数3.5%盐酸利多卡因眼用凝胶在眼科手术中表面麻醉的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1一般资料 采用多中心、随机双盲、安慰剂平行对照临床试验方法，于2018年8月至2019年4月在中国10个眼科临床分中心进行盐酸利多卡因眼用凝胶用于眼表麻醉的有效性和安全性评价，包括北京医院、北京大学人民医院、天津医科大学总医院、沈阳何氏眼科医院、上海市东方医院、上海市第十人民医院、河南省立眼科医院、郑州大学第一附属医院、新疆医科大学第一附属医院、武汉爱尔眼科医院。样本量计算参考原始研究的临床试验结果，采用差异性设计预估每组病例数，按照《药品注册管理办法》的规定进行。按照统一的试验标准和流程，共纳入拟行眼科手术的220例患者的术眼对侧眼220眼，其中沈阳何氏眼科医院纳入40例40眼，其他分中心分别纳入20例20眼。纳入标准：(1)年龄18～75岁(含18岁和75岁)，性别不限；(2)拟行眼科手术且有眼部表面麻醉需求；(3)能够对疼痛进行正常反应；(4)依从性好，自愿在3 h内接受回访并完成临床观察；(5)自愿签署受试者知情同意书，并能按照方案要求进行试验。排除标准：(1)有盐酸利多卡因变态反应史者；(2)入组前14 d内受试眼曾接受过玻璃体腔内注射或使用任何抗青光眼类药物、局部抗炎类药物、抗感染药物者，以及使用过影响眼部表面麻醉效果评价的镇痛、镇静、抗抑郁等药物者；(3)入组前4周内受试眼接受过眼球后麻醉、玻璃体或视网膜手术者；(4)受试眼需泪管泪点放置术/泪管栓塞术者，及入组前有6个月及以上佩戴或试验期间需佩戴各类角膜接触镜者；(5)入组前受试眼存在结膜外伤、结膜松弛或既往有角膜屈光手术史，以及在完成最终研究评价前受试眼计划有其他眼科操作者；(6)受试眼角膜荧光素染色评分>1分者；(7)入组前受试眼有各类活动性眼部炎症或各类既往疾病(如疱疹性眼病等)使眼部浅表感觉改变，以及合并面部神经麻痹等疾病者；(8)怀孕或哺乳期女性，以及试验期间无法采取有效避孕措施或有生育计划者；(9)入组前30 d内参与其他药物或器械临床研究者；(10)存在研究者认为不适合参加本研究的其他情况者。本研究方案经各研究分中心机构医学伦理委员会审查和批准，实施过程中严格遵从我国《药品临床试验管理规范》相关法规及标准操作规程。所有受试者均了解本研究方法和目的，进入研究队列前均自愿签署知情同意书。本研究经北京医院医学伦理委员会审核批准(批文号：2018BJYYEC-014-02)。

1.1.2试验药物 盐酸利多卡因眼用凝胶，规格为5 ml∶0.175 g(批号：171202，四川禾亿制药有限公司)。安慰剂：盐酸利多卡因眼用凝胶模拟剂，规格：5 ml∶0 g(批号：KB171201，四川禾亿制药有限公司)。

1.2 方法

1.2.1试验分组及盲法 采用SAS软件按照试验组与对照组1∶1的比例产生随机编号，将符合入选条件的受试者随机分为试验组和对照组，每组各110眼。试验组受试者术中受试眼结膜囊采用盐酸利多卡因眼用凝胶点眼，对照组采用安慰剂点眼。2组间受试者基线特征比较差异均无统计学意义(均P>0.05)(表1)。

表1 2个组受试者基线特征比较

为保持试验过程盲法的实施，安慰剂与试验药物内包装、剂量、外观均完全一致，由设计者编码。根据受试者入组时间的先后顺序，从最小药物编号开始依次发放相应的研究药物，各试验中心由专门的药物管理人员负责研究用药的保管和分发。试验遵循双盲原则，试验过程中受试者、研究者、监查员、药物发放人员及数据分析者等均不知晓患者分组组别和用药方案。试验结束后采用二次揭盲法揭盲，分别由本次研究的主要研究者与统计设计人员一起揭晓组别，由主要研究者在临床研究总结会上揭盲。

1.2.2用药方法 试验组受试眼于6:00位角膜缘后约5 mm处结膜囊点入盐酸利多卡因凝胶2滴，对照组受试眼以同样方法点入安慰剂2滴，2个组受试眼均单次给药，共观察2 d。

1.2.3评价指标 主要观察受试眼疼痛感报告情况。用药后20 s，研究者用0.3 mm无齿显微镊夹持凝胶点眼处的结膜组织，受试者感到疼痛时则报告“疼痛”，未感到疼痛或仅有压迫感者则不报告。每隔20 s重复测试1次，若连续2次测试不报告，则认为受试者麻醉有效，测试时间变更为间隔5 min重复测试，直至连续2次测试时受试者均报告“疼痛”，测试时间最长不超过用药后30 min。每次夹持结膜的测试时间窗为±2 s。若在用药后20 s、40 s、1 min受试者均报告“疼痛”，则需要每隔20 s测试1次，直至5 min。若受试者在5 min时仍报告疼痛则不再进行测试，认为受试眼没有获得麻醉效果。

1.2.4疗效评价 指标分析采用全数据分析集(full data analysis set，FAS)。(1)主要有效性指标 用药5 min内获得眼表面麻醉效果的眼数和百分比。(2)次要有效性指标 麻醉起效时间、眼表麻醉持续时间。(3)药物安全性评价 包括眼局部和全身不良反应发生率。进行生命体征和体格检查、眼压测量、裂隙灯显微镜检查、荧光素钠(天津晶明新技术开发有限公司)角膜染色检查，同时记录全身和眼部不良反应。

1.3 统计学方法

数据管理和统计均由第三方专业机构完成，采用SAS 9.4®统计学软件进行数据分析，相关数据库以SAS XPORT格式导出保存。计量资料采用Shapiro-Wilk检验评估正态分布情况，正态分布的计量数据资料以mean±SD表示，偏态分布的计量数据资料采用M(Q1，Q3)表示，计数资料以频数和百分数表示。试验组与对照组间正态分布指标的计量资料差异比较采用独立样本t检验或t检验，组间偏态分布的计量资料差异比较采用Wilcoxon秩和检验；组间计数资料指标差异比较采用Pearsonχ2检验，不符合Pearsonχ2检验前提条件者采用Fisher精确概率法；组间等级资料差异比较采用Wilcoxon秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。计算各组受试眼麻醉5 min内起效率及其95%可信区间(confidence interval，CI)，受试眼麻醉的中位起效时间及30 min观察期内麻醉持续率分析采用Log-rank生存分析法，并绘制Kaplan-Meier生存曲线。

2 结果

2.1 2个组受试者麻醉效果比较

所有受试者均顺利完成试验过程，无退出、剔除等病例。结果显示，试验组用药5 min内麻醉有效者104眼，占94.55%；对照组用药5 min内麻醉有效者29眼，占26.36%；试验组用药5 min内麻醉有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=106.948，P<0.001)(表2)。

表2 2个组受试者眼表麻醉有效率比较[眼数(%)]

2.2 2个组麻醉起效时间、眼表麻醉持续时间比较

2.2.12个组麻醉起效时间比较 试验组受试眼用药5 min内获得眼表面麻醉者104眼，中位麻醉起效时间为40.0(20.0，61.0)s；对照组受试眼用药5 min内获得眼表面麻醉者29眼，中位麻醉起效时间为300.0(224.0，300.0)s。2个组间麻醉起效时间比较差异有统计学意义(Z=-15.17，P<0.001)。2个组受试者5 min内麻醉起效概率时间曲线见图1。

图1 受试者5 min内麻醉起效概率时间Kaplan-Meier曲线 A组：试验组；B组：对照组

2.2.22个组受试眼眼表麻醉持续时间比较 在观察的30 min末，试验组有效麻醉的104眼中麻醉维持时间平均为860.5(577.5，1 180.0)s，对照组有效麻醉的29眼中麻醉维持时间平均为676.0(280.0，1 401.0)s。试验组中位麻醉时间略长于对照组，组间比较差异无统计学意义(Z=0.898，P>0.05)。2个组受试者麻醉持续时间概率曲线见图2。

图2 受试者30 min内麻醉概率Kaplan-Meier曲线 A组：试验组；B组：对照组

2.3 药物安全性相关指标变化

试验期间共有11例11眼发生了14例次不良反应，主要为结膜充血、角膜上皮脱落、角膜着色，均为轻度，未发生导致退出的不良反应。其中试验组发生不良反应者6眼8例次，发生率为5.45%(6/110)，对照组5眼6例次，发生率为4.55%(5/110)，差异无统计学意义(P>0.05)(表3)。对照组观察期间出现口咽疼痛1例，发生率为0.91%(表3)。未对不良反应进行任何处理，症状于24 h内自行消失。

表3 2个组全身各系统不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

本试验研究3.5%盐酸利多卡因眼用凝胶用于眼表局部麻醉的有效性和安全性，结果显示94.55%的受试者在用药5 min内获得眼表麻醉效果，与国外研究中92%的有效率非常接近；此外，本研究受试眼的中位麻醉起效时间和中位麻醉持续时间与国外研究的结果完全一致[11]。本试验过程中受试者的眼部和全身不良反应均为轻中度，24 h内不需要处理即可消退[6]。本研究中眼部不良反应主要是结膜充血和角膜上皮荧光素染色，与其他同类研究结果相似[11]，且结膜出血可能与试验期间用0.3 mm镊子反复夹持结膜进行疼痛评价有关，表明3.5%盐酸利多卡因眼用凝胶用于眼表面麻醉作用确切，不良反应发生率低，是安全、有效的眼表麻醉药物。

利多卡因眼用凝胶通过结膜囊给药，能够直接作用于支配结膜、角膜、巩膜和虹膜的三叉神经眼支所发出的分支及经眶上裂入眶的鼻睫神经与其相连的睫状神经节的感觉纤维，达到结膜、巩膜、虹膜镇痛的目的，既保证了眼内手术过程的安全进行[12]，也能降低患者对手术显微镜灯光和眼压波动的敏感度[13]。由于表面麻醉不会使眼后段结构被麻醉，因此不会影响视网膜功能，从而使得它成为一种安全、有效且并发症少的麻醉方法[13]。

3.5%盐酸利多卡因眼用凝胶被美国FDA批准用于所有眼科操作的表面麻醉，包括白内障手术、玻璃体内注射、屈光手术、翼状胬肉切除术、小梁切除术等。与盐酸利多卡因溶液比较，3.5%盐酸利多卡因眼用凝胶不含防腐剂，pH为中性，能够增加药物在眼部组织的渗透性，麻醉效果更好[14]。此外，凝胶剂型黏度适中，局部应用后容易清洗，可减少组织残留，避免因细菌在黏性赋形剂中蓄积所导致的眼部感染，且药物黏度较低，不影响术中对眼前节结构和视网膜结构的观察，对于眼内的手术操作具有重要意义[15]。从安全性角度，3.5%盐酸利多卡因眼用凝胶无全身不良反应[16]，且适应证为眼科操作中需暂时应用者，因此不会导致反复给药造成的全身药物蓄积，具有较好的安全性。

3.5%盐酸利多卡因眼用凝胶用于眼表面麻醉起效快，作用时间长，不良反应发生率低，是眼部手术过程中一种安全、有效、使用方便的麻醉方法。

利益冲突本研究受四川禾亿制药有限公司资金资助，所有作者均声明不存在其他利益冲突