围术期癌胚抗原联合术后糖类抗原19-9及糖类抗原125预测Ⅰ～Ⅲ期结直肠癌预后的价值

陶 丹, 龚 唯, 秦颂兵, 徐晓婷, 周菊英, 王利利

(苏州大学附属第一医院 肿瘤放疗科，江苏 苏州，215000)

结直肠癌(CRC)是中国发病率第4位的恶性肿瘤[1]。根据国家癌症中心[2]发布的最新数据显示，结直肠癌的死亡人数仍呈增长趋势。目前，手术仍是Ⅰ～Ⅲ期CRC的主要治疗方法，但术后复发及转移是导致患者不良预后的重要原因[3]。血清肿瘤标志物中的癌胚抗原(CEA)、糖类抗原19-9(CA19-9)、糖类抗原125(CA125)在CRC诊断、治疗评价和预后预测中发挥重要作用[4-8]。本研究探讨Ⅰ～Ⅲ期CRC患者围术期CEA水平与临床特征、疾病进展的关系，评价CA19-9联合CA125预测术后CEA阴性患者预后的价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2013年1月—2016年12月在苏州大学附属第一医院行根治性手术的287例Ⅰ～Ⅲ期CRC患者的临床资料。纳入标准: ① 组织病理学诊断确诊者; ② 接受常规术前评估和检查者，确认无远处转移; ③ 行根治性切除术者; ④ 术前CEA和术后血清5种肿瘤标志物(CEA、CA19-9、CA125、CA724和CA153)的数据完整; ⑤术前未进行放化疗及其他相关抗肿瘤治疗者。排除标准: ① 临床资料和随访资料不全者; ② 合并多种原发癌或其他恶性肿瘤者; ③ 术前已发生远处转移者; ④ 行姑息性手术者。

1.2 肿瘤标志物检测

应用放射免疫检测法检测患者术前(1个月内)及术后首次(6个月内)的肿瘤标志物水平。术后肿瘤标志物水平检测应尽量避免受药物及射线影响，故术后首次检测时间定在术后放化疗前，并且应在术后6个月内。CEA、CA19-9、CA125、CA72-4和CA153的正常上限分别为5 ng/mL、37 U/mL、35 U/mL、25 U/mL和18 U/mL, 若高于上限，则判定为阳性。

1.3 患者随访

患者术后定期复查, 2年内每3～6个月复查，此后第3～4年每6个月复查1次，达到5年后每6～12个月进行复查。检查包括血液检查，如血常规、血清肿瘤标志物等以及影像学检查(超声、计算机断层扫描、正电子发射断层扫描和肠镜检查)。生存期随访依据美国癌症联合委员会(AJCC)指南，通过门诊、电子医疗记录系统和电话对患者进行随访。随访截至2020年7月1日。无病生存期(DFS)定义为从手术切除肿瘤到复发或转移的时间。总生存期(OS)定义为从手术时间到术后死亡或末次随访的时间。

1.4 统计学处理

应用SAS 9.4 和R 4.0.3统计软件录入数据并进行统计分析。应用χ2检验、Kaplan-Meier法、Log-rank检验、Cox风险回归模型进行数据分析和统计。检验水准α=0.05(双尾),P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者临床特征与预后情况

本研究共收集287例Ⅰ～Ⅲ期CRC患者的临床资料和随访数据，其中男167例(58.2%), 女120例(41.8%); 年龄26～92岁，平均年龄60.0岁, ≥65岁者89例(31.0%), <65岁198例(69.0%); 结肠癌157例(54.6%), 直肠癌130例(45.4%); 肿瘤直径≤5 cm者120例(41.8%), >5 cm者167例(58.2%); 肿瘤低分化40例(13.9%), 中、高分化247例(86.1%); T1～T2期43例(15.0%), T3期184例(64.1%), T4期60例(20.9%); N0期144例(50.2%), N1期91例(31.7%), N2期52例(18.1%); 参照AJCC第8版临床分期标准, TNM分期Ⅰ期35例(12.2%), Ⅱ期109例(38.0%), Ⅲ期143例(49.8%); 有癌结节者40例(13.9%), 无癌结节者247例(86.1%); 有脉管癌栓者24例(8.4%), 无脉管癌栓者262例(91.6%); 有神经侵犯者13例(4.5%), 无神经侵犯者274例(95.5%); 术后行辅助化疗者251例(87.5%)。截至最后随访日期, 62例(21.6%)患者出现复发或转移，其中34例(11.8%)因肿瘤进展后死亡。术前CEA阳性108例(37.6%), 阴性179例(62.4%); 术后CEA阳性19例(6.6%), 阴性268例(93.4%)。

2.2 术后CEA结果与临床病理特征的关系

术后CEA阳性与不良T分期(T3、T4)、N分期(N1、N2)和TNM分期均呈极显著相关(P<0.01), 与癌结节和神经侵犯显著相关(P<0.05), 见表1。

表1 术后CEA结果与临床病理特征的关系(n=287)

2.3 术后CEA阴性时DFS和OS的影响因素

由于术后CEA阴性患者占据了大多数，故进一步分析268例术后CEA阴性患者的预后影响因素。将临床相关因素纳入单因素分析，结果发现N分期、TNM分期、肿瘤分化程度、癌结节、脉管癌栓、神经侵犯、CA19-9和CA125是影响DFS的相关因素(P<0.05), N分期、肿瘤分化程度、癌结节、CA19-9和CA724是影响OS的相关因素(P<0.05)。见表2、3。将对结直肠癌生存及预后可能有影响的因素引入Cox风险模型进行多因素分析，结果显示，术后CA125阳性(HR=5.589, 95%CI为2.258～13.835,P<0.001)和癌结节(HR=2.168, 95%CI为1.097～4.288,P<0.05)是术后CEA阴性患者DFS的独立预后危险因素，癌结节(HR=2.584, 95%CI为1.082～6.169,P<0.05)和肿瘤分化程度(HR=2.782, 95%CI为1.126～6.870,P<0.05)是影响OS的重要因素。

表2 268例术后CEA阴性患者DFS单因素分析

2.4 围术期CEA水平及术后CA125、CA19-9

与患者预后的关系

所有患者随访时间为7～87个月，中位随访时间为49个月。应用Kaplan-Meier法、Log-rank检验分析3组患者的预后结果。根据围术期CEA水平将所有患者分为术前和术后CEA均阴性组、术前或术后CEA阳性组。术前和术后CEA均阴性组患者的DFS和OS高于术前或术后CEA阳性组，其3年DFS分别为85.9%、71.8%(P<0.01), 3年OS分别为93.2%、90.0%(P<0.05), 见图1A、B。针对术前CEA阳性患者，根据术后转归情况分为术后CEA降至正常组、术后CEA未降至正常组，术后CEA降至正常组的DFS、OS高于术后CEA未降至正常组，其3年DFS分别为85.9%、71.8%(P<0.01), 3年OS分别为93.2%、90.0%(P<0.05), 见图1C、D。最后，单独分析术后CEA阴性人群的预后，结合术后CA19-9、CA125水平，术后CA19-9和CA125均阴性者DFS、OS高于术后CA19-9或CA125阳性者，其3年DFS分别为86.0%、62.5%(P<0.01), 3年OS分别为95.2%、85.0%(P<0.05), 见图1E、F。

表3 268例术后CEA阴性患者OS单因素分析

3 讨 论

随着对肿瘤发生机制的深入研究和分子生物学技术的发展，临床上开展了对多种肿瘤标志物的检测，这些肿瘤标志物可反映肿瘤高度多样化的生物结构以及不同的细胞阶段。因此，确认CRC患者体内不同时期的各种肿瘤标志物对于个体化精准治疗的实施具有重要的价值。CEA在CRC预后监测中占据核心地位[9-10], 术前CEA检测复发的敏感性为50%～80%, 特异性为80%[11], 且术后CEA在评估Ⅰ～Ⅲ期CRC预后中更具优势[12-13]。CEA联合术后CA19-9应用较为广泛[14-16], CA19-9阳性提示CRC的预后不良[17-18], 而CA125也被发现是影响CRC预后的危险因素[19]。

CEA是大肠癌最常用的预后预测肿瘤指标。HUANG S H等[20]发现，术前血清CEA阳性是影响Ⅰ～Ⅲ期CRC预后的独立危险因素。近年来，有研究[12, 21]分析围术期CEA水平预测大肠癌患者的预后及复发、转移中的价值。本研究探讨CRC患者围术期CEA水平与临床病理特征的关系，发现术后CEA阳性与不良T分期(T3、T4)、N分期(N1、N2)和TNM分期均呈极显著相关(P<0.01), 与癌结节和神经侵犯显著相关(P<0.05), 与既往研究[10]结果一致。进一步分析术前及术后CEA水平对预后的影响，结果表明术前及术后CEA均阴性患者的预后较好, DFS和OS均显著高于术前或术后CEA阳性患者。对于术前CEA阳性患者，术后CEA下降至正常者的预后较好。KONISHI T等[13]发现术前CEA阳性患者在原发灶切除后可以恢复正常，其预后较好，与本研究结论相近; 同时，术后CEA升高的CRC患者复发的风险增高，特别是在手术后的12个月内，表明围术期CEA水平变化可直接影响CRC患者的预后。

单一肿瘤标志物的特异性和敏感性并不理想，因此需要联合其他相关肿瘤标志物进行分析。本研究单因素分析发现，术后CA19-9、CA125水平是影响DFS的相关因素, CA19-9、CA724与OS相关; 多因素分析显示，术后CA125阳性是术后CEA阴性患者DFS的独立危险因素。既往研究[6, 18]通过联合检测CEA和术后CA19-9而提高了预测CRC预后的敏感性。本研究全面分析既往临床研究和初步数据后，剔除了CA724和CA153, 选择CA125和CA19-9作为术后CEA阴性患者预后预测的补充指标。结果显示，在术后CEA阴性患者中，术后CA125和CA19-9均阴性者预后较好，较CA125或CA19-9阳性者的DFS和OS显著延长。术后CA125或CA19-9阳性患者预后不佳，术后转移风险更高，存活率较低，应加强密切随访或行积极的术后辅助治疗。

A、B: 术前和术后CEA均阴性组、术前或术后CEA阳性组的DFS、OS比较; C、D: 术后CEA降至正常组、术后CEA未降至正常组的DFS、OS比较; E、F: 术后CA19-9和CA125均阴性、术后CA19-9或CA125阳性的DFS、OS比较。图1 不同分组结直肠癌患者的Kaplan-Meier生存曲线

临床研究[19]显示，血清CEA、CA125、CA19-9阳性表达是大肠癌患者预后差的预测因素，但该研究样本量相对较少。术后CEA水平变化可反映术后体内肿瘤负荷改变情况，但敏感性受限，作者通过联合分析术后CA125、CA19-9水平可以更精准、更全面地评估CRC患者预后，分析原因可能是这些血清肿瘤标志物水平与病情分期、肿瘤负荷等相关。本研究的不足有: ① 样本量小，研究为回顾性研究; ② 患者术后首次至门诊就诊时检测术后肿瘤标志物的时间节点是不一致的，但首次访问门诊是评估复发风险和决定是否进行辅助化疗的最佳时间; ③本研究中预后不佳患者数量较少，限制了对这部分群体的研究。

综上所述，围术期血清CEA水平变化直接影响CRC患者的预后，术前及术后CEA阴性或者术后早期CEA降至正常的患者预后较好。对于术后CEA阴性患者，术后CA125或CA19-9表达阳性提示术后复发、转移风险增高，预后不佳。联合术后CA125和CA19-9表达水平进行分析可以提高预测的敏感性。