那屈肝素钙联合阿司匹林对子宫动脉阻力升高的复发性流产患者凝血指标及妊娠相关激素水平的影响

黄宜兰

（抚州市广昌县中医院妇产科，江西 抚州 344900）

子宫动脉阻力升高的复发性流产主要是指子宫的血流灌注出现异常，子宫内膜的容受性调节能力下降，其动脉血流阻力的上升不利于胚胎的发育，导致病理性妊娠的发生。阿司匹林可有效抑制血小板聚集，小剂量使用可明显改善子宫局部的血流灌注[1-2]。那屈肝素钙为抗凝药物，可通过改善子宫内膜血管流通性，调节胚囊部位的血流灌注，进而增强绒毛膜细胞的分化[3]。但有关阿司匹林联合那屈肝素钙治疗子宫动脉阻力升高的复发性流产的报道较少[4]。鉴于此，本研究将那屈肝素钙与阿司匹林联合应用于子宫动脉阻力升高的复发性流产患者，探究其对凝血指标与妊娠相关激素水平的影响，并随访患者的妊娠结局。具体内容如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017年9月至2019年9月我院收治的82例子宫动脉阻力升高的复发性流产孕妇的临床资料，将采用阿司匹林治疗的42例患者临床资料归为对照组，将采用那屈肝素钙联合阿司匹林治疗的40例患者临床资料归为观察组。对照组年龄23-38岁，平均（28.14±2.52）岁；孕周6-14周，平均（10.80±1.42）周；流产次数2-4次，平均（4.80±0.43）次。观察组年龄24-39岁，平均（28.76±2.30）岁；孕周7-14周，平均（10.89±1.32）周；流产次数2-4次，平均（4.69±0.51）次。另选取本院同时间段进行健康体检的96例正常孕妇作为参照组，年龄22-40岁，平均（28.95±2.82）岁；孕周6-14周，平均（10.93±1.61）周。各组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可对比性。本研究均经本院伦理委员会批准，且患者均签署相关知情同意。

纳入标准：流产2次或以上；夫妻双方均无家族遗传病史；夫妻染色体核型结果均正常；临床资料完善。排除标准：化学物质和放射线接触史者；伴有内分泌异常疾病者；合并抗磷脂综合征者。

1.2 方法

两组均行常规治疗：口服黄体酮软胶囊（浙江爱生药业有限公司，生产批号：20170206、20181204，规格：100 mg，批准文号：国药准字H20031099），100 mg·次-1，Bid。

1.2.1 对照组

对照组在常规治疗的基础上口服阿司匹林肠溶片（Bayer S.p.A.，生产批号：20170307、20180402，规格：100 mg，进口药品注册证号：H20160684，批准文号：国药准字J20171021，进口分装企业：拜耳医药保健有限公司），100 mg·次-1，Qd。

1.2.2 观察组

观察组在对照组基础上予以皮下注射那屈肝素钙注射液（南京健友生化制药股份有限公司，生产批号：20170107、20190303，规格：0.4 ml：4100 IU，批准文号：国药准字H20153092），4100 IU·次-1，Qd。两组治疗均持续给药持续至患者子宫动脉阻力恢复正常,出现明显肝功能异常或流产。

1.3 评价指标

（1）凝血指标：采集两组治疗前及治疗结束时（凝血指标正常稳定,子宫动脉阻力恢复正常,出现明显肝功能异常或流产）清晨8:00空腹静脉血5ml，离心后采用凝固法检测活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT），采用免疫浊度法测定纤维蛋白原（Fibrinogen，FIB）水平，使用血液分析仪（美国丹能，型号：EXCELL-22）检测血小板计数（Platelet Count，PLT）。（2）激素水平：采用全自动电化学发光仪（罗氏，型号：Cobas e 601）检测雌二醇（Estradiol，E2）、孕酮（Progesterone，P）、人绒毛膜促性腺激素（Human chorionic gonadotropin，HCG）水平。（3）对两组孕妇通过微信、上门复诊等方式进行随访一年，记录患者妊娠结局情况，随访截止时间至2020年9月30日。

1.4 统计学分析

本研究数据均采用SPSS24.0软件进行统计分析，计数资料以n（%）表示，采用t/F检验，计量资料采用平均数±标准差（±SD）描述，行χ2检验；以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 凝血指标

治疗前，对照组与观察组凝血指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，对照组与观察组APTT均高于治疗前，FIB、PLT水平均低于治疗前，且观察组APTT高于对照组，FIB、PLT水平低于对照组（P＜0.05）；且观察组治疗后APTT、FIB、PLT水平基本恢复至正常（P＞0.05）。见表1。

表1 两组治疗前、后凝血指标对比（±SD）

表1 两组治疗前、后凝血指标对比（±SD）

注：与治疗前相比，△P＜0.05；与对照组相比，*P＜0.05；治疗后对照组与参照组相比，▲P＜0.05；治疗后观察组与参照组相比，▼P＞0.05。

组别 APTT（s） FIB（g·L-1） PLT（×109L-1） 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组（n=42） 30.24 ±3.64 175.23 ±14.17△▲ 观察组（n=40） 30.95 ±3.59 34.68 ±3.42△▲ 4.29 ±0.43 3.34 ±0.35△▲ 198.41 ±15.58 158.31 ±13.12△*▼ 参照组（n=96） 39.85±2.16 2.19±0.26 156.34±15.09 38.34 ±4.31△*▼ 4.20 ±0.45 2.23 ±0.22△*▼ 195.38 ±14.51

2.2 激素水平

治疗前，对照组与观察组激素水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，对照组与观察组E2、P、HCG水平均高于治疗前，且观察组上述指标水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；且观察组治疗后E2、P、HCG水平基本恢复至正常（P＞0.05）。见表2。

表2 两组治疗前、后激素水平对比（±SD）

表2 两组治疗前、后激素水平对比（±SD）

注：与治疗前相比，△P＜0.05；与对照组相比，*P＜0.05，治疗后对照组与参照组相比，▲P＜0.05；治疗后观察组与参照组相比，▼P＞0.05。

组别 E2（ng·L-1） P（μg·L-1） HCG（U·L-1） 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组（n=42）325.24±25.64 430.68±43.42△▲ 8.19±0.93 20.34±1.50△▲ 920.41±89.58 5824.23±572.17△▲ 观察组（n=40）334.95±27.59 546.34±46.31△*▼ 8.20±0.85 31.23±2.32△*▼ 924.38±92.51 6908.31±611.12△*▼ 参照组（n=96） 550.06±42.59 30.62±2.95 6910.16±609.27

2.3 妊娠结局

经一年随访显示，观察组产妇妊娠成功率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组产妇均未发生新生儿畸形情况。见表3。

表3 两组妊娠结局对比（%）

3 讨论

黄体期及早孕期子宫动脉血流阻力的升高可影响子宫的血流灌注及胎儿母体间的血液循环，造成胚胎严重缺血缺氧，进而造成复发性流产[5]。黄体酮为治疗复发性流产的常规药物，该药是由卵巢黄体产生的孕激素，服用后有利于胚胎的成功植入，促使子宫内粘膜腺体增长，抑制妊娠子宫收缩，保证胎儿的发育稳定性[6]。但复发性流产发病机制较为复杂，与患者的凝血功能密切相关，常规孕激素药物很难达到预期疗效。因此，积极探寻更为有效的治疗措施尤为重要[7]。

本研究显示，治疗后，观察组APTT高于对照组，FIB、PLT水平低于对照组，提示那屈肝素钙联合阿司匹林可有效改善患者凝血指标。分析其原因：阿司匹林可有效改善子宫血液供应，通过降低血小板中的环加氧酶的活性，干扰花生四烯酸转化为血栓烷A2，发挥抗血栓的作用；同时还可有效抑制前列环素I2的生成，显著增加胎盘血流量[8～9]。那屈肝素钙是由化学分解或酶的催化作用得到的肝素片段，具有较好的抗Xa活性，可有效抑制机体血栓的形成，改善血流阻力指标。同时，那屈肝素钙还可增强子宫内膜血管内皮细胞的自我保护功能，改变宫内微环境，促进内膜新生血管的生成，降低因微血栓导致的流产发生率[10]。

同时，本研究发现治疗后，观察组E2、P、HCG水平均高于对照组，且治疗后基本恢复至正常水平。表明那屈肝素钙联合阿司匹林可明显改善患者的激素水平。这主要是由于两者药物联合治疗可增强药物活性，有助于细胞分化、入侵能力，参与孕囊或子宫内膜细胞黏附与植入，改善胎盘微循环，从而有效调节机体激素紊乱[11]。另外，对比两组患者妊娠结局发现，观察组患者治疗成功率高，说明联合那屈肝素治疗对改善妊娠结局具有重要作用。但因本研究所选病例数及研究对象有限，观察时间较短，故仍需扩大样本量，延长观察时间，深入研究那屈肝素钙联合阿司匹林治疗子宫动脉阻力升高的复发性流产的应用价值。

综上所述，那屈肝素钙联合阿司匹林可有效改善子宫动脉阻力升高的复发性流产患者凝血指标，提高机体激素水平，并对改善妊娠结局具有重要意义，值得推广应用。