考虑DAAs治疗的丙肝病毒RNA模型的全局稳定性分析*

贾 璐， 张国洪

西南大学 数学与统计学院， 重庆 400715

慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染在全球影响约1.3亿至1.5亿人， 是肝硬化和肝癌的主要原因[1]． 干扰素和利巴韦林的治疗只能使不到50%的患者消除病毒[2]． 为了提高HCV的治愈率， 新治疗方案集中在直接抗病毒药物(DAAs)的开发上． 为了研究DAAs治疗的效果， 科学家们开发并改进了区分和量化丙肝病毒RNA正链和负链的新方法． 一些考虑丙肝病毒RNA正链和负链的动力学模型被构建出来研究DAAs治疗下的丙肝病毒动力学性态． 特别地， 文献[3-5]考虑了DAAs治疗对丙肝病毒RNA正链动力学性态的影响； 文献[6]同时考虑了丙肝病毒RNA的正链和负链， 但其没有区分RNA正链分别用于翻译和复制的情况； 文献[7]中的模型同时考虑了丙肝病毒RNA的正链和负链， 并区分了用于翻译和复制的RNA正链， 但其常微分方程模型没有考虑DAAs治疗， 同时对相关模型的理论分析还非常不完整． 基于上述分析， 本文在文献[7]模型的基础上结合DAAs治疗得到如下动力学模型：

(1)

其中：Rt表示用于翻译的丙肝病毒RNA正链的数量；Rc，Rm分别表示复制复合物中用于复制的丙肝病毒RNA正链、 负链的数量；μt是Rt的自然衰退率，Rc与Rm的自然衰退率均是μc；Rc可以从复制复合物和膜质网中穿出到细胞质中， 以θ速率变为Rt；Rt从细胞质进入膜质网并与复制复合物的蛋白质相互作用， 并以σ的速率变为Rc；Rc和Rt可以组装进入病毒粒子中， 并以ρ的速率分泌出病毒粒子； 在复制复合物中，Rm可以通过最大速率r复制Rc形成，Rc以速率α通过复制Rm形成；εs表示药物治疗对病毒分泌的影响，εα表示药物治疗对Rc的影响，εr表示药物治疗对Rm的影响，εi=1(i=s，α，r)对应于100%有效的药物，εi=0(i=s，α，r)对应于完全无效的药物， 所以一般假设0<εi<1(i=s，α，r)；kt表示药物治疗改变Rt降解速率的效果，kc表示药物治疗改变Rc与Rm降解速率的效果， 一般假设ki≥1(i=t，c)． 假定宿主因子限制RNA负链的复制， 因此当达到最大数量Rmax时， 复制按照logistic生长定律减慢．

1 解的非负性与系统的耗散性

依据模型生物意义， 我们给定系统(1)非负初始条件：

Rt(0)≥0，Rc(0)≥0，Rm(0)≥0

(2)

证首先证明系统(1)解的非负性． 假设在某一时刻t1， 某个变量率先取到0， 其余变量为正， 不妨设Rt(t1)=0，Rc(t1)>0，Rm(t1)>0． 则由系统(1)的第1个方程可得：

知Rt将恢复正性．

假设在某一时刻t2， 某2个变量率先取到0， 其余变量为正， 不妨设Rt(t2)=Rm(t2)=0，Rc(t2)>0． 则由系统(1)的第2个方程可得：

假设在某一时刻t3>t2， 有Rc首次取到0， 即Rc(t3)=0． 则由系统(1)可得：

从而Rt，Rm将恢复正性．

假设在某一时刻t4， 3个变量同时取到0， 即Rt(t4)=Rm(t4)=Rc(t4)=0， 此时有

显然Rt，Rm，Rc将一直为0． 重复上述证明过程， 可得系统(1)解的非负性．

下面证明系统的耗散性． 由解的非负性及系统(1)第3个方程易知：

将系统(1)第1个方程和第2个方程相加可得：

进而由解的非负性可以得到：

其中d=min{ktμt，kcμc}． 再由比较原理可得：

从而系统的耗散性得证． 定理证毕．

由定理1的证明， 可以得到系统(1)存在如下不变区域：

2 平衡点的存在性及局部稳定性

(3)

对于相关平衡点的局部稳定性， 我们有如下定理：

定理2当R0<1时， 边界平衡点E0(0， 0， 0)局部渐近稳定；

证系统(1)在E0处的特征方程为

λ3+a1λ2+a2λ+a3=0

(4)

其中

a1=m+n+b

a2=(mn-θσ)+(bn-ws)+bm

a3=bmn(1-R0)

5、加强田间管理：大豆发生根腐病，主要是根的外表皮（切皮部）完全腐烂，影响对水分、养分的吸收。因此，及时趟地培土到子叶节能使子叶下部长出新根，使新根迅速吸收水分和养分，缓解病情，这是治疗大豆根腐病的一项有效农业措施。

注意到θ0． 同时当R0<1时， 有bn-ws>0． 从而易知ai>0，i=1，2，3． 进一步计算可得：

a1a2-a3=(m+n)(mn-θσ)+(b+n)(bn-ws)+bm(m+2n+b)

再次由mn-θσ>0，bn-ws>0， 可得a1a2-a3>0． 从而根据Routh-Hurwitz稳定性判据可知， 当R0<1时， 特征方程(4)的所有根均具有负实部， 从而知边界平衡点E0(0， 0， 0)是局部渐近稳定的．

λ3+b1λ2+b2λ+b3=0

(5)

其中

易知bi>0，i=1，2，3． 进一步计算可得：

3 平衡点的全局稳定性

定理3当R0<1时， 边界平衡点E0(0， 0， 0)全局渐近稳定；

对函数V1(t)沿系统(1)的解求导可得

对函数V2(t)沿系统(1)正解求导， 并利用正平衡点E*满足的等式可得：

理论研究表明， 系统(1)的全局动力学性态完全由基本再生数R0决定， 从而为了研究DAAs治疗对疾病控制的影响， 只需知道DAAs治疗各参数对R0的影响． 特别地， 由R0的如下表达式

可知当通过DAAs治疗使得治疗相关参数εs增大时， 即减小分泌病毒的速率时， 会使得R0增大， 此时可能会增加细胞内病毒RNA的浓度； 当使得相关参数εα，εr，kt，kc增大时， 即减小Rc与Rm之间的复制速率以及增大Rt，Rc与Rm的降解速率时， 会使得R0减小， 从而有利于疾病控制．

4 数值模拟

图1 时间序列图