阿利西尤单抗联用他汀类药物对急性冠脉综合征患者血脂水平的影响

叶韬华 王慧勇 柏 慧 潘秀娣 杜一鹏 岑惠玲 卜 彤 曾昭华▲

1.广州医科大学附属第一医院心血管内科，广东广州 510120；2.广东省肇庆市端州区华佗医院内科，广东肇庆 526060

动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）是全球人类致残、致死的首要因素，而急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是其中最严重的类型，病情凶险，病死率高。血脂异常，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（Low-density lipoprotein cholestero，LDL-C）水平升高，是ACS的重要致病因素。他汀类药物可有效降低LDL-C水平，减少心血管事件风险，在国内外相关血脂管理指南中都将他汀作为调脂治疗的基石，是降脂治疗的首选药物[1-9]。但是随着人们不断的研究发现，他汀类药物在治疗ACS中存在不少问题，包括单用他汀治疗LDL-C达标率不高[4]、他汀加倍剂量降脂疗效有限、他汀不耐受[5]、家族性高胆固醇血症调脂困难等。阿利西尤单抗是近年来研制的PCSK9抑制剂，可大幅度降低LDL-C水平，已逐渐被用于ASCVD患者的降脂治疗。

阿利西尤单抗于2020年4月才在中国上市，国内使用阿利西尤单抗治疗的资料很少。本研究在他汀治疗基础上联合阿利西尤单抗治疗ACS患者，目的是探讨阿利西尤单抗对血脂水平的影响，观察LDL-C的变化及达标情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年4—7月广州医科大学附属第一医院心血管内科收治的ACS且需要二次介入治疗的冠心病患者32例，观察期为3个月。所有患者对本研究均知情同意。本研究经医院医学伦理委员会批准。纳入标准：①所有患者均为ACS入院，完成犯罪血管血运重建，并且需要二次对非犯罪血管介入治疗。②所有患者的LDL-C均＞1.8 mmol/L。③所有患者均达到2019年ESC/EAS血脂管理指南[6]定义的极高危ASCVD患者标准，包括多发性血管病变（伴2个主要心外膜动脉狭窄≥50%的多支冠状动脉疾病），颈动脉超声检测发现有显著斑块以及伴其他主要危险因素的家族性高胆固醇血症。排除标准：严重肝功能不全、严重肾功能不全、严重感染、慢性阻塞性肺疾病、正在参加其他临床研究、阿利西尤单抗过敏。根据既往是否已使用他汀类药物及对阿利西尤单抗接受情况分为初用他汀组（n=12）、他汀加倍量组（n=9）、联用阿利西尤单抗组（n=11），三组患者的年龄、性别、伴随疾病构成等比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

初用他汀组即本次ACS入院前未服用他汀类药物，入院后开始使用他汀类药物（阿托伐他汀钙片，规格20 mg，国药准字：H20163270，浙江新东港药业股份有限公司；或瑞舒伐他汀钙片，规格10 mg，国药准字：H20080483，浙江京新药业股份有限公司）治疗，其中阿托伐他汀钙片用法用量为20 mg，每天一次，睡前口服，治疗周期为3个月；瑞舒伐他汀钙片用法用量为10 mg，每天一次，睡前口服，治疗周期为3个月。入院前已使用他汀类药物治疗，他汀加倍量组即在原来他汀治疗基础上，改为加倍剂量他汀治疗（阿托伐他汀钙片，用法用量为40 mg，每天一次，睡前口服；或瑞舒伐他汀钙片，用法用量为20 mg，每天一次，睡前口服），治疗周期为3个月；联用阿利西尤单抗组即在原来他汀类药物治疗基础上，加用阿利西尤单抗注射液75 mg（进口药品注册证号 S20190042，波立达，Alirocumab，Praluent，sanofi-aventis groupe，法国），皮下注射，2周一次，治疗周期为3个月。

1.3 观察指标

对三组患者治疗前与治疗后的血脂变化、降幅情况进行观察，以及治疗前、治疗后肝功能、肾功能、外周血象变化进行观察。其中联用阿利西尤单抗组连续观察12周，观察治疗前、治疗后4、8、12周总胆固醇和LDL-C的变化和降幅情况。血脂[总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、LDL-C]、肝功能[丙氨酸氨基转移酶（ALT）、谷氨酰转肽酶（GGT）]、肾功能[肌酐（Cr）]及外周血象[白细胞（WBC）、血小板（PLT）]等生化指标。其中联用阿利西尤单抗组复查抽血，在下一针阿利西尤单抗注射液注射前一天。以第一次入院时生化指标为分组治疗前指标；以按计划3个月后，二次介入治疗入院时，生化指标为分组治疗后指标。并观察LDL-C的治疗达标率（LDL-C＜1.4 mmol/L的达标率；LDL-C的降幅≥50%达标率）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（）表示，满足正态分布采用t检验，不满足正态分布采用u检验；多组间数据比较满足正态分布采用方差分析，不满足正态分布采用Kruskal-Wails秩和检验。计数资料以[n（%）]表示，采用Fisher确切概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组治疗前后肝、肾功能及血象比较

三组治疗前后肝功能、肾功能、外周血象均无明显改变。见表2。

2.2 三组治疗前后血脂改善情况比较

2.2.1 三组治疗前后TC比较 三组治疗后，TC均较治疗前下降，联用阿利西尤单抗组、初用他汀组、他汀加倍量组降幅分别为52.88%（P＜0.01）、34.65%（P＜0.01）、7.94%（P＞0.05）。联用阿利西尤单抗组的降幅大于初用他汀组；初用他汀组的降幅大于他汀加倍量组（P均＜0.01）。见表3。

表1 三组患者一般资料比较

表2 三组治疗前后肝、肾功能及血象比较（x ± s）

2.2.2 三组治疗前后LDL-C比较 三组治疗后，LDL-C浓度均较治疗前下降，联用阿利西尤单抗组、初用他汀组、他汀加倍量降幅分别为72.38%（P＜0.01）、40.93%（P＜0.01）、8.17%（P＞0.05）。联用阿利西尤单抗组的降幅大于初用他汀组；初用他汀组的降幅大于他汀加倍量组（P均＜0.01）。见表3及图1。

2.2.3 三组治疗前后TG、HDL-C比较 三组治疗前后TG、HDL-C未见明显改变。见表3。

表3 三组治疗前后血脂改善情况比较（x ± s，mmol/L）

图1 三组治疗前后LDL-C浓度改变（单位：mmol/L ）

2.3 三组治疗后LDL-C达标率比较

联用阿利西尤单抗组LDL-C＜1.4 mmol/L的达标率、LDL-C降幅≥50%的达标率、LDL-C＜1.4 mmol/L或/且降幅≥50%的达标率均较初用他汀组和他汀加倍量组明显增高（P均＜0.01）。见表4。

2.4 联用阿利西尤单抗组治疗4、8、12周对血脂的影响

治疗后，TC及LDL-C均呈显著持续下降，LDL-C均值均在1.4 mmol/L以下，除第4周在1.0 mmol/L以上[（1.18±0.35）mmol/L]，其余时间点都在1.0 mmol/L以下[第8周（0.96±0.29） mmol/L和第12周（0.87±0.25） mmol/L]。见表5、图2。

图2 联用阿利西尤单抗治疗12周，TC、LDL-C动态改变（单位：mmol/L ）

3 讨论

本研究结果显示，在他汀治疗基础上，联用阿利西尤单抗，能大幅度降低LDL-C浓度。90.91%联用阿利西尤单抗的患者达到LDL-C＜1.4 mmol/L，且降幅≥50%。

表4 三组治疗后LDL-C达标率比较[n（%）]

表5 联用阿利西尤单抗组治疗4、8、12周对血脂的影响（x ± s，mmol/L）

冠心病，尤其是ACS的二级预防治疗，降脂治疗是关键。他汀类药物，尤其是强效他汀，能显著降低TC和LDL-C浓度[1-3]。本研究结果显示，在需要二次介入治疗的ACS患者中，初始使用常规剂量他汀类药物，能使TC从（5.31±1.24）mmol/L降至（3.47±0.88）mmol/L，TC降幅34.65%；能使LDL-C从（3.64±0.93）mmol/L降至（2.15±0.65）mmol/L，LDL-C降幅40.93%。冠心病二级预防LDL-C的治疗目标从既往的＜2.6 mmol/L，下调至＜1.8 mmol/L，近年来进一步下调至＜1.4 mmol/L[6-9]。通过单纯加大他汀类药物剂量，来进一步降低LDL-C，降脂能力往往有限。本研究结果亦显示，加倍剂量的他汀治疗，TC和LDL-C进一步降低有限（降幅8.17%，P＞0.05，可能是本研究例数少所致）。近年各大指南都推荐，在他汀类药物基础上，加用依折麦布、PCSK9抑制剂能进一步显著降低LDL-C[6-9]。

PCSK9，即前蛋白转化酶枯草溶菌素9型，为新型降脂药靶点，PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDL-R）结合，促进LDL-R降解，使LDL-C升高[10]。阿利西尤单抗（alirocumab）是近年研制出来的PCSK9抑制剂，是一种全人源单克隆抗体，通过与PCSK9抗原特异性结合，减少LDL-R的降解，促进LDL-C代谢，显著降低LDL-C[10-15]。ODYSSEY的一系列研究证实，对于极高危的ASCVD患者，无论阿利西尤单抗单药治疗还是联合他汀治疗，均能够显著降低LDL-C水平[11-15]。ODYSSEY OUTCOMES研究结果显示，近期发生ACS（1～12个月）且在使用他汀治疗后，LDL-C仍＞1.8 mmol/L的患者，在继续他汀治疗基础上，联用阿利西尤单抗可使LDL-C降至53.3 mg/dl（约1.38 mmol/L），降幅54.7%，并使主要心血管不良事件风险下降15%，使全因死亡率降低15%[14]。

ODYSSEY OUTCOMES研究自2012年11月开始纳入病例，阿利西尤单抗在国外应用多年。在国内自2020年4月1日上市，到目前为止，国内使用阿利西尤单抗（波立达）患者资料尚少。本研究从2020年4月21日开始纳入患者。本研究对象是经他汀类药物治疗后，LDL-C依然＞1.8 mmol/L，且需要二次介入治疗的ACS患者，在继续使用他汀类药物基础上，联用阿利西尤单抗，连续观察12周。结果显示，LDL-C均值第4周降至（1.18±0.35）mmol/L，降 幅62.54%；第8周 降 至（0.96±0.29）mmol/L，降幅69.52%；第12周降至（0.87±0.25）mmol/L，降幅72.38%。中国最新的《急性冠脉综合征患者血脂管理临床路径共识》[8]和《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》[9]，均把LDL-C治疗目标定为＜1.4 mmol/L，且降幅≥50%。本研究结果显示，达到此目标，初用他汀组为0.000%，他汀加倍量组为0.000%，而联用阿利西尤单抗组为90.909%。在本研究中发现，在他汀基础上加用阿利西尤单抗治疗，可在12周内降低LDL-C水平，使LDL-C平均降至（0.87±0.25） mmol/L，降幅为72.38%。LDL-C下降水平比ODYSSEY研究结果更低，降幅比ODYSSEY研究结果更大。

因此，本研究结果显示，在ACS患者中，他汀类药物能显著降低血清总胆固醇和LDL-C浓度。在他汀类药物常规剂量治疗，而LDL-C未能达到低于1.8 mmol/L的ACS患者中，即使加倍他汀类药物用量，未能达到LDL-C＜1.4 mmol/L，且降幅≥50%的降脂目标；而他汀联用阿利西尤单抗，则90.909%患者能达到该治疗目标。

阿利西尤单抗是一种PCSK9抑制剂，PCSK9抑制剂与他汀类药物联合使用具有优良的降低LDL-C作用，可以预期这一联合治疗方案将在ACS乃至整个动脉粥样硬化疾病血脂管理方面越来越成为常规方案，并可能达到减缓与逆转动脉粥样硬化斑块进展的作用。在二级预防中，将起到重要作用。PCSK9抑制剂目前均为单克隆抗体，因为基因多态性等原因，临床上会出现少部分患者对某种单克隆抗体治疗效果差的现象，本研究未涉及该方面内容，也未涉及PCSK9抑制剂长期使用的合理方案等有关问题。