低分子肝素钠联合黄体酮对复发性流产患者凝血功能与激素水平的影响

黄琼琼，许晓佳

（揭阳市妇幼保健计划生育服务中心妇产科，广东 揭阳 522000）

复发性流产患者通常是指连续发生2次及以上的自然流产者，其具体发病机制与胚胎染色体、生殖道、免疫功能、内分泌等因素息息相关，主要以停经、阴道流血、腹痛为临床症状，此类疾病长期发展可能会影响患者心理状态，使其出现焦虑、烦恼等负性情绪，加上反复手术还会造成宫腔粘连，严重的会使患者丧失生育能力[1]。目前针对复发性流产常采用注射黄体酮治疗，可减少子宫兴奋性，保持妊娠状态，但是对于有血栓病史的患者效果不佳，需要进行抗磷脂治疗[2]。复发性流产与血栓状态具有一定相关性，一般可通过注射低分子肝素钠进行抗凝治疗，以达到抑制凝血因子活性的作用，改善患者机体高凝状态，同时该药物对于改善患者症状与激素水平具有一定作用[3]。本研究现针对低分子肝素钠联合黄体酮对复发性流产患者凝血功能与激素水平的影响进行探讨，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2020年1月揭阳市妇幼保健计划生育服务中心收治的104例复发性流产患者，根据随机数字表法分为对照组（52例）和观察组（52例）。对照组患者年龄21～34岁，平均（26.51±5.25）岁；体质量指数（BMI）：21～26 kg/m2，平均（23.17±2.12） kg/m2；住院时间6～13 d，平均（9.33±2.17） d。观察组患者年龄21～35 岁，平均（26.23±5.07）岁；BMI：20～25 kg/m2，平均（22.46±1.87） kg/m2；住院时间 7～12 d 平均（9.36±2.24） d。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。纳入标准：符合《复发性流产诊治的专家共识》[4]中的相关诊断标准者；连续发生2次及以上的自然流产者；生殖内分泌功能正常者等。排除标准：多胎妊娠者；对本研究使用药物过敏者；严重精神意识障碍者等。本研究经揭阳市妇幼保健计划生育服务中心医学伦理委员会审核批准，患者或家属对本研究知情同意。

1.2 方法 对照组患者给予黄体酮注射液（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33020828，规格：1 mL∶20 mg）肌肉注射，10～20 mg/次，1次/d。观察组患者在对照组的基础上皮下注射低分子肝素钠注射液（江苏大同盟制药有限公司，国药准字H20163060，规格：1 mL∶5 000 IU），5 000 IU/次，1次/d。两组患者均持续给药至妊娠12周。

1.3 观察指标 ①记录并比较两组患者妊娠成功率，妊娠成功标准：治疗后阴道出血症状有效缓解，超声检查仍可见到胎心搏动，持续观察见胎儿正常发育。②分别于治疗前后抽取两组患者外周静脉血5 mL，抗凝处理之后采用凝血功能监测仪器测量D-二聚体（D-D）、纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）及纤维蛋白原（FIB）水平。③血液采集方法同②，以3 000 r/min的转速离心10 min，取血清，采用酶联免疫吸附试验法检测雌二醇（E2）、孕酮（P）及β-人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）水平并比较。④比较两组患者不良妊娠结局，包括流产、死胎、新生儿畸形、早产。

1.4 统计学方法 应用SPSS 20.0统计软件分析数据，计数资料、计量资料分别以[例(%)]、(±s)表示，组间比较分别采用χ2、t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 妊娠成功率 观察组患者妊娠成功48例，成功率为92.31%；对照组患者妊娠成功40例，成功率为76.92%。观察组患者妊娠成功率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.727，P＜0.05）。

2.2 凝血功能 治疗后两组患者D-D、PAI-1、FIB水平较治疗前均显著降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表 1。

表1 两组患者凝血功能比较(±s)

表1 两组患者凝血功能比较(±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。D-D：D-二聚体；PAI-1：纤溶酶原激活抑制物-1；FIB：纤维蛋白原。

组别 例数 D-D(μg/mL) PAI-1(AU/mL) FIB(g/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 52 0.81±0.14 0.34±0.05* 1.07±0.78 0.79±0.13* 4.33±0.64 3.62±0.37*观察组 52 0.80±0.12 0.30±0.04* 1.05±0.51 0.62±0.28* 4.32±0.75 3.15±0.33*t值 0.392 4.505 0.155 3.971 0.073 6.836 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 激素水平 治疗后两组患者血清E2、P、β-HCG水平较治疗前均显著升高，且观察组高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表 2。

表2 两组患者激素水平比较(±s)

表2 两组患者激素水平比较(±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。E2：雌二醇；P：孕酮；β-HCG：β-人绒毛膜促性腺激素。

组别 例数 E2(ng/L) P(μg/L) β-HCG(IU/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 52 353.08±8.79 421.78±10.43* 8.74±1.74 24.43±1.89* 1 140.26±20.37 6 045.34±29.14*观察组 52 354.43±9.25 435.46±9.89* 8.66±1.05 28.43±4.05* 1 138.45±21.45 6 128.14±28.56*t值 0.763 6.863 0.284 6.454 0.441 14.634 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.4 不良妊娠结局 观察组患者不良妊娠结局总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者不良妊娠结局比较[例(%)]

3 讨论

复发性流产属于当前难治性不孕症的常见类型，引发该疾病的常见因素包括免疫、内分泌等，发病率呈现上升趋势。目前主要治疗方法为补充外源性孕酮以达到保胎和调整月经周期的目的，黄体酮是卵巢、胎盘、肾上腺分泌的天然孕激素，可在雌激素作用下使子宫内膜增生，使用黄体酮后便能转为分泌期，有利于受精卵着床，为胚胎发育提供有利条件；而在胎盘形成时还可减少妊娠期子宫兴奋性，促进乳房发育，但单一用药补充孕酮的临床效果存在局限性，尤其是凝血功能异常的患者，无法达到高效的抗凝作用[5]。

低分子肝素钠是新一代抗凝药物，由普通肝素通过解聚产生，能够皮下给药，不会分泌到乳汁中，也不会通过胎盘屏障，安全性高，对于改善患者不良妊娠结局具有积极意义，同时可以提高妊娠成功率。复发性流产患者D-D水平相对正常人较高，能反映纤维蛋白溶解功能，是判断机体是否处于血栓前状态的重要标志物，当抗凝血酶活性增高、PAI-1、FIB等指标异常时，会影响患者凝血功能。该疾病与血栓前状态、血管栓塞等因素密切相关，凝血功能可改变子宫胎盘的血流状态，使患者出现染色体异常、免疫功能异常等并发症，由于其纤溶功能减弱，当妊娠期出现激素紊乱时会破坏抗凝系统与凝血系统的动态平衡，进而产生高凝状态、纤溶亢进等，导致血灌注量缺乏，引起不良妊娠结局。低分子肝素钠主要组成为肝素，是属于酸性黏多糖的抗凝药物的一种，能抑制凝血酶、凝血因子、抗心磷脂抗体来发挥抗凝、抗血栓的作用，通过促进纤维蛋白溶解，降低血液黏稠度与血管阻力，增加胎盘血液灌注量，进而改善血液微循环，降低动脉高压，具有较高的抗凝、抗补体、降血脂、抑制血小板活性等作用[6-7]。本研究结果显示，观察组患者治疗后妊娠成功率高于对照组，不良妊娠结局总发生率低于对照组，D-D、PAI-1、FIB水平均低于对照组，提示低分子肝素钠联合黄体酮能够改善患者凝血功能，提高妊娠成功率，且安全性较高。

孕妇体内激素分泌转换能够直接反应胚胎生长发育情况，E2能增加孕激素受体含量，P能促进内膜增厚，而β-HCG能与黄体细胞结合，促进孕激素分泌，以上3种激素水平的升高，能有效增强母体对胚胎的免疫能力，进而改善复发性流产患者妊娠结局。低分子肝素钠可用于人体的免疫系统，提高机体免疫力，促进血栓的溶解，能够有效改善胎盘的微循环状态，改善患者激素水平，有效缓解血栓前状态[8]。本研究结果显示，治疗后观察组患者E2、P、β-HCG水平均高于对照组，表明低分子肝素钠联合黄体酮可有效调节患者激素水平，利于成功妊娠。

综上，低分子肝素钠联合黄体酮能够提升复发性流产患者妊娠成功率，对于改善其凝血功能与激素水平具有重要意义，同时可改善不良妊娠结局，值得推广应用。