贝诺酯的合成方法改进

陈启绪，张永春，任继波，曹智超，刘圣玮，宋子龙，祁 祺，王明君，袁文鹏*

（1.齐鲁工业大学（山东省科学院）山东省科学院菏泽分院，山东省生物工程技术创新中心，山东菏泽 274000；2.齐鲁工业大学（山东省科学院）化学与化工学院，山东 济南 250353）

贝诺酯又名扑炎痛、苯诺来、解热安，化学名：2-乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯，是由对乙酰氨基酚和阿司匹林化学结构经拼合形成的酯化前药，属于非甾体抗炎解热镇痛药[1]。贝诺酯具有对胃肠道刺激性小、毒性低、作用时间长等特点，在临床上得到广泛应用[2]。贝诺酯的现有合成方法（图1）[3-6]：乙酰水杨酸通过氯代反应生成乙酰水杨酰氯，然后与对乙酰氨基酚的钠盐反应，生成贝诺酯，反应收率在65%～80%之间。现有的贝诺酯合成方法中，乙酰水杨酸的氯代方法有氯化亚砜/吡啶体系氯代[5-6]、草酰氯/吡啶体系氯代[7]、光气氯代[8]、固体三光气氯代[9-10]。这些氯代试剂中，氯化亚砜、草酰氯、光气在使用过程中，会产生强烈的刺激性气味，实验过程不安全；固体三光气可以看作三分子氯气，使用量需在1 倍当量以上，同时后处理过程中产生三倍当量的废水。此外，这些合成方法均需尾气吸收装置，实验装置复杂，操作不便。Vilsmeier 试剂在医药和化工领域有十分广泛的应用[11-12]，除了作为酰化试剂使用外，还能作为氯代试剂使用。本研究先用固体三光气（BTC）和DMF 反应制备新型Vilsmeier 试剂[13]，然后将Vilsmeier 试剂与乙酰水杨酸在缚酸剂催化下反应，制备乙酰水杨酰氯，对乙酰氨基酚和碱反应生成钠盐，最后将乙酰水杨酰氯与钠盐反应制得贝诺酯。对实验进行了优化，以Vilsmeier 试剂、乙酰水杨酸为原料，三乙胺为缚酸剂制备贝诺酯，反应收率为70%～80%，实验过程中气味小、实验装置简单（无需尾气接收装置），减少了废水废气的产生，更安全环保。

图1 现有的贝诺酯合成方法的路线Fig.1 The route of existing synthetic methods for benorilate

1 实验部分

1.1 实验仪器及试剂

（1）仪器：磁力电动搅拌机、低温恒温搅拌反应浴、循环水式真空泵（巩义市予华仪器有限责任公司）；三口瓶、温度计、抽滤瓶、全自动熔点仪（济南海能仪器有限公司）等。

（2）试剂：固体三光气、N,N-二甲基甲酰胺、乙酰水杨酸（含量大于99%）、三乙胺、吡啶、碳酸氢钠、对乙酰氨基酚（含量大于99%）、氢氧化钠、95%乙醇、石油醚、乙酸乙酯、无水氯化钙、活性炭，以上试剂均为国药分析纯。

1.2 实验原理

贝诺酯的改进合成原理如图2 所示。

图2 合成贝诺酯的改进方法Fig.2 The improved method for the synthesis of benorilate

1.3 实验步骤

1.3.1 乙酰水杨酰氯的制备

在装有温度计、磁力电动搅拌器的250 mL三口烧瓶中加入60 mL 溶剂DMF，控温0 ℃～5 ℃，分批加入6.58 g（22.2 mmol）固体三光气。加入后，升温到室温搅拌30 min，制得66.6 mmol Vilsmeier 试剂。控温5 ℃下向Vilsmeier 试剂中加入10.0 g（55.5 mmol）乙酰水杨酸，逐滴加入66.6 mmol三乙胺缚酸剂，室温条件下反应3 h，然后将反应液转移至恒压漏斗中，密封备用。

1.3.2 贝诺酯的制备

精确称取10.0 g (66.2 mmol)扑热息痛（对乙酰氨基酚）和100 mL 水，加入装有搅拌桨、温度计的500 mL 三口烧瓶中。将反应液降温至5 ℃左右，在搅拌下逐滴加入氢氧化钠溶液（3.6 g 固体氢氧化钠，20 mL 水配成）。滴加完毕后，缓慢滴入第一步制得的乙酰水杨酰氯（20 min 滴毕），控温8 ℃～12 ℃，滴毕，用15 mL DMF 荡洗恒压滴液漏斗并滴加至反应液中，使反应液的pH 在9～10 之间，搅拌反应30 min 后，补加150 mL 水，搅拌析晶30 min 后，抽滤，用水冲洗至中性，烘干，得粗品13.98 g，摩尔收率为80.4%，熔点为174 ℃～175.3 ℃（与文献报道的174 ℃～178 ℃[5]、174 ℃～175 ℃[14]一致）。TLC 显示：得到的产品与对照品一致，无其他杂质点，展开剂为V（石油醚）:V（乙酸乙酯）=5:1 的混合溶剂。1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ:8.22～8.20(m,1H,CONH),7.69～7.11(m,8H,ArH),2.33 (s,3H,CH3),2.16 (s,3H,CH3);13C NMR(CDCl3,400 MHz) δ:169.92,168.41,163.21,151.16,146.58,135.97,134.70,132.26,126.28,124.03,122.47,122.08,120.96,24.47,21.06（与文献报道[9]一致）。元素分析，C17H15NO5实测值（计算值）:C 为65.13%(65.17%)，H 为4.86%（4.83%），N 为4.49%（4.47%）。

2 实验结果与分析

参考贝诺酯的现有合成方法，以Vilsmeier 试剂为氯代试剂，丙酮为反应溶剂，经过试验无法得到贝诺酯产品。由于Vilsmeier 试剂是常用的氯代试剂，该反应理论上没有问题，推测反应溶剂不适合Vilsmeier 试剂体系，因此先对反应溶剂进行了考察。

2.1 反应溶剂对反应结果的影响

本组实验Vilsmerier 试剂与乙酰水杨酸投料摩尔比均为1.2:1，吡啶为缚酸剂，反应温度为15 ℃～25 ℃，其他条件均相同，考察不同溶剂对反应结果的影响，结果见表1。

表1 不同溶剂对反应收率的影响Tab.1 Effects of different solvents on the reaction yield

从表1 中可以得出，用丙酮、DMSO 作反应溶剂，反应收率低；二甲苯反应收率适中，但是产品的颜色较深；DMF、甲苯、四氢呋喃反应收率较高，DMF 为较优的反应溶剂。

2.2 缚酸剂对反应结果的影响

本组实验均以DMF 为反应溶剂，Vilsmerier试剂与乙酰水杨酸的投料摩尔比为1.2:1，反应温度为15 ℃～25 ℃，考察缚酸剂对反应结果的影响，结果见表2。

表2 缚酸剂对反应结果的影响Tab.2 Effects of acid acceptors on reaction results

由表2 可得出，有机碱作缚酸剂的反应收率优于无机碱，其中三乙胺优于吡啶，三乙胺为较优的缚酸剂，反应收率可达80.4%。

2.3 Vilsmerier 试剂投料量对实验的影响

本组实验以DMF 为反应溶剂，三乙胺为缚酸剂，反应温度为15 ℃～25 ℃，其他条件均相同，考察Vilsmeier 试剂的投料量对实验结果的影响，结果见表3。

表3 乙酰水杨酸和Vilsmerier 投料比对反应的影响Tab.3 Effects of acetyl salicylic acid and Vilsmerier feeding ratio on reaction

从表3 中可得出，随着Vilsmerier 试剂投料量的增加，反应收率也进一步提高；当Vilsmerier试剂为1.2 倍当量时，反应收率达到最高；再增加Vilsmerier 试剂的量时，反应收率有一定的下降，产品的性状也会变差，这是由于Vilsmeier 试剂作为活泼的氯代试剂，底物乙酰水杨酸含有羧酸基团和酯基，升高温度致使原料和生成的贝诺酯不稳定，易降解，具体见2.4 反应温度对实验的影响。

2.4 反应温度对反应结果的影响

本组实验的反应溶剂为DMF，Vilsmerier 试剂与乙酰水杨酸投料摩尔比为1.2:1，缚酸剂为三乙胺，其他条件均相同，考察反应温度对反应结果的影响，结果见表4。

表4 温度对反应结果的影响Tab.4 Effects of temperature on reaction results

由表4 的结果可以看出，反应在较低温度条件下，反应收率较高，随着反应温度的升高，反应收率反而下降，产品颜色也逐渐变深。这是由于反应温度较高时，会导致原料乙酰水杨酸分解，形成邻羟基苯甲酸，易产生分子间缩合或者发生氧化聚合，形成多聚深色杂质[7]。因此较佳的反应温度为室温，在15 ℃～25 ℃之间。

3 结论

本合成方法采用DMF 与BTC 反应制备Vilsmerier 氯代试剂，再与乙酰水杨酸反应制得乙酰水杨酰氯，最后与对乙酰氨基酚钠盐反应，制得贝诺酯粗品，二步反应摩尔总收率可达80.4%。用Vilsmeier 试剂替代传统的氯代试剂，实验过程中气味小，更安全；氯代试剂的使用量少，产生的废水量少，更环保；无需尾气接收装置，实验装置简单；反应过程中，室温即可进行反应，无需加热，反应条件温和。本文提供了一种贝诺酯的合成方法和确证的核磁谱图，该方法易于放大、操作更安全，有望应用于工业化生产。