HeartCon型左心室辅助装置(LVAD)的持续性循环支持对实验动物肝肾功能的影响

刘天文 刘晓程 刘志刚 张杰民

中国医学科学院北京协和医学院，泰达国际心血管病医院，天津 300457

0 引言

全世界至少有2 600万名心力衰竭患者，我国的新发心力衰竭患者数在以每年50万例的速度增长。治疗心力衰竭的最有效方式是心脏移植术，但是供体的数量远远不能满足需求。目前，广泛使用的心力衰竭维持器械是左心室辅助装置（left ventricular assist device，LVAD）。它主要为问题心脏的左心室提供抽吸动力，通过分支动脉向心脏泵入富含氧的血液，并输送至患者全身。LVAD主要被用作等待心脏移植患者的临时性维持工具。但在不能进行心脏移植的情况下，也可将LVAD永久性植入患者胸腔。

目前，心室辅助装置（VAD）已发展了三代。第一代是气动式VAD，其体积庞大，操作不便，需要置于胸腔外；第二代是可植入式VAD。使用前两代产品时，易出现胃肠道出血、中风、设备相关感染和血泵内血栓等并发症。第三代是悬浮式VAD，其有更高的机械效率、更好的血液相容性和组织相容性，极大地降低了相关并发症的发生概率。虽然VAD可以解决心力衰竭患者的紧急生存问题，但是在VAD的长期使用中，患者的血流动力学由自然状态下的搏动血流变为混流或平流，这种改变是否会对机体造成不利影响，值得关注。本研究的主要目的是验证使用磁液悬浮离心式LVAD时，持续的血流支持是否会对机体的肝肾功能造成不利影响。

1 材料与方法

1.1 主要材料与仪器

成年小尾寒羊[SCXK（陕）2014-004]，雄性，（15±1）月龄，体质量（80±5）kg（西安迪乐普生物医学有限公司），实验前进行标准化检验、检疫及驱虫，隔离饲养2周，临床表征及血液检查无异常。

陆眠宁(吉林华牧动物保健品有限公司)，丙泊酚注射液(西安立邦制药有限公司)，维库溴铵(哈尔滨三联药业)，利多卡因注射液(上海和丰药业有限公司)，肝素钠(常州千红生化制药股份有限公司)，注射用青霉素钠(华北制药股份有限公司)。

HeartCon型LVAD（航天泰心科技有限公司），Servoi通用型呼吸机（德国西门子公司)，插件式生命体征监护仪、多参数电生理记录仪（美国BIOMAP公司），抗凝管(美国BD公司)，ACTⅡ型活化凝血时间（activated clotting time，ACT）分析仪及耗材(美国美敦力公司)，负压吸引器（天津同业科技发展有限公司），心外科手术器械、Ethibond不可吸收缝合线(美国强生公司)，7600型全自动生化分析仪（日本日立公司）。

1.2 方法

随机选取6只实验用羊，对其进行LVAD植入，并进行为期70 d的持续血流支持。于术前对实验羊禁食24 h，禁水16 h。依照体质量（0.6 mg/kg）肌注陆眠宁进行麻醉，建立外周血管通路，完成气管插管（用丙泊酚注射液诱导插管）。静脉推注维库溴铵4 mg进行肌松。呼吸机设置参数：吸入氧体积分数为50%；压力限制模式（I/E）为1∶2；呼气终末正压为8 cmH2O；潮气量为8 ml/kg；呼吸频率为20次/分。完成颈静脉和耳动脉穿刺，进行中心静脉压、动脉血压监测及心电和体温监测。在实验用羊的左侧第5、6肋间，逐层切开组织后进胸，建立左心室→血泵→人造血管→降主动脉通路[2-4]。启动LVAD和控制软件，进行左心室循环支持。整个实验期间，监测LVAD记录的各项参数及实验羊的生命指征。LVAD各组件的安装和植入如图1所示。

图1 HeartCon左心室辅助装置

根据平均动脉压、动脉压波形及左心室容积，调整血泵转速为（2 400±100）r/min。术后24 h内，将实验羊安置于术后固定架中，便于术后护理及监测。待循环稳定后，将实验羊转移至动物ICU，通过无线参数监控及视频监控等手段，进行术后管理。术后14 d，将实验羊转移回最初的动物饲养间，模拟临床出院。6只实验羊回到动物饲养间后可自如活动，自由采食、饮水。

使用生化分析仪监测6只实验羊在术前和术后的肝肾功能指标，包括尿素（UREA）、肌酐（creatinine，CREA）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）。

本研究通过了泰达国际心血管病医院实验动物伦理委员会的审查（TICH-JY-20171107-10），并按实验动物使用的3R和5F原则给予人道关怀。

1.3 统计学方法

利用SPSS17.0统计学软件对实验数据进行处理，数据以均数±标准差（Mean±SD）表示。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

使用生化分析仪检测到的6只实验羊在术前的UREA、CREA、ALT、AST、TBIL指标见表1。将6只实验羊各项指标的（均值±标准差）值作为各项指标的基线值，为后续研究提供参照。

表1 6只实验羊在术前的各项生理指标

对6只实验羊在术后70 d内的UREA、CREA、ALT、AST和TBIL水平进行监测，相关指标的变化如图2～6所示。术后观察结果表明，6只实验羊的尿便排泄正常，有反刍行为，无精神倦怠等异常表现，四肢健康、有力，精力充沛，体质量也以正常速度增长。在整个研究期间，HeartCon型LVAD系统工作正常，未出现控制器失控及血泵失功等故障。

图2 6只实验羊在术后70 d内尿素水平变化趋势

如图2所示，实验羊在术后1 d的UREA水平为（7.47±1.99）mmol/L，约为基线值的1.67倍，与术前相比明显升高（P＜0.01）；术后7 d时，实验羊的UREA水平为（3.33±1.00）mmol/L，已恢复至术前水平；从术后14 d至研究结束，UREA水平整体上低于基线值，在1.58～3.30 mmol/L范围内变化，原因可能与实验羊的草食习性相关。

如图3所示，实验羊在整个研究过程中，CREA水平在82.50～100.67μmol/L范围内变化，整体上在基线附近波动；术后CREA水平较术前的差异无统计学意义（P＞0.05）。

图3 6只实验羊在术后70 d内肌酐水平变化趋势

如图4所示，实验羊在术后1 d的ALT水平为（25.83±7.63）U/L，是基线值的1.65倍，与术前相比明显升高（P＜0.01）；术后7 d时，实验羊的ALT水平为（18.33±5.28）U/L，已恢复至术前水平；此后实验羊的ALT水平在基线附近波动，直至研究结束。

图4 6只实验羊在术后70 d内谷丙转氨酶水平变化趋势

如图5所示，实验羊在术后1 d的AST水平为（254.67±111.28）U/L，是基线值的3.19倍，与术前相比明显升高（P＜0.01）；术后7 d时，实验羊的AST水平为（135.83±34.10）U/L，较术后1 d时下降了近50%，为基线值的1.7倍，但与术前相比仍明显升高（P＜0.05）；术后14 d时，实验羊的ALT水平为（80.50±18.04）U/L，已恢复至术前的（78.00±35.94）U/L；此后实验羊的AST水平维持在基线附近，变化量很小，直至研究结束。

图5 6只实验羊在术后70 d内谷草转氨酶水平变化趋势

如图6所示，实验羊在术后1 d的TBIL水平为（1.72±1.28）μmol/L，是基线值的3.30倍，与术前相比明显升高（P＜0.05）；术后7 d时，实验羊的TBIL水平较术后1 d时下降了近45%；术后14 d时，实验羊的TBIL水平为（0.55±0.41）μmol/L，随后在0.63～0.88μmol/L的范围内变化，虽较基线值略有升高（5%～70%），但整体上保持稳定，至研究结束。值得注意的是，术后21 d开始，2号和5号实验羊的TBIL水平有较大波动，影响了整体水平的变化趋势，但判断该波动应属于个体差异，因为另外4只实验羊的TBIL水平仍维持在基线水平。

图6 6只实验羊在术后70 d内总胆红素水平变化趋势

3 讨论与结论

在20世纪90年代，Reddy等[5]提出假设，即实验动物使用非脉动、持续流动式VAD进行长期循环支持是安全的，不会导致终末端器官的功能障碍。随即其在绵羊体内植入AB-180型VAD并进行为期28 d的实验观察，结果显示实验绵羊在实验终点未显示出任何神经功能障碍，肝肾功能也恢复至术前水平，提示实验动物能很好地适应无脉动的循环支持，该研究推进了持续流动式VAD的发展。Saito等[6-7]使用离心式LVAD在9只绵羊体内建立了稳定的非脉动持续循环支持，并分别在术后第30、60、90 d进行了相关检查，结果表明循环组的血浆肾素水平有显著升高，主动脉内层明显变薄，肝肾功能均在正常范围，终末器官的功能及组织学检查无差异。一些实验研究和临床应用的结果表明，经过优化的轴流泵和离心泵可提供稳定的非脉动持续循环支持，并且对终末端器官无不良影响。

在临床应用方面，Deo等[8]对126例植入持续流动LVAD的患者的肝肾功能进行了监测与分析，结果表明患者的肾功能在早期改善后保持稳定。Yoshioka等[9]回顾性研究了接受LVAD植入的460例患者，评估持续流动（血流搏动性降低）对患者末端器官功能的长期影响，术后30 d的检查结果显示所有患者的肝肾功能均有显著改善，虽然部分患者的肾功能于术后3年后下降至术前水平，但没有进一步加重。该研究结果证实了持续流动式LVAD可改善晚期心力衰竭患者的肝肾功能，其中肝功能可保持稳定的健康状态。Nadziakiewicz等[10]研究了分别植入Heartware和HeartmateⅡ的患者，术后30 d的检测结果显示，所有患者的肝肾功能均有改善。Kamdar等[11]回顾性分析了58例接受LVAD植入的患者的临床资料，其中有10例植入了离心式VAD（VentrAssist），30例植入了轴流式VAD（HeartMateⅡ），有18例植入了脉动式VAD（HeartMate XVE）。该研究结果表明，植入不同类型VAD患者的肝肾功能均有改善，并能稳定地维持在正常范围内，且3种VAD对患者末端器官影响的差异无统计学意义。

在本研究中，6只实验羊的持续性循环支持时间为70 d。整个过程中，实验羊的UREA、ALT、AST和TBIL水平在术后早期出现不同程度的急性升高，最高值分别为（7.47±1.99）mmol/L、（25.83±7.63）U/L、（254.67±111.28）U/L和（1.72±1.28）μmol/L，与术前的基线值相比，分别升高了67%、65%、219%和230%。术后14 d后，实验羊的UREA、ALT、AST和TBIL水平均恢复至术前水平，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。在整个研究过程中，实验羊的CREA水平的变化无统计学意义（P＞0.05）。本研究结果与国际上的多中心动物实验和临床实验的研究结果一致，在整个实验期间未发现实验羊的肝肾功能因搏动减少而出现不良反应。

本研究中使用的LVAD为磁液悬浮离心式LVAD，型号为HeartCon，该产品由航天泰心科技有限公司生产，且具有独立的自主知识产权。长期的动物实验证明，该LVAD的技术性能已经达到国际同类产品的水平，能够提供足够的循环支持并维持末端器官功能，为临床应用和患者术后并发症的防治提供了重要的支撑。该产品的存在极大程度地降低了需进行机械循环支持的国内终末期心衰患者的经济负担。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突