重症间质性肺疾病临床特点研究

刘秀稳 吴立英 臧红新 董化江 陈雪芬 李学任

1中国人民武装警察部队特色医学中心免疫学科，天津 300162；2中国人民武装警察部队特色医学中心护理部，天津 300162；3中国人民武装警察部队后勤学院，天津 300189；4中国人民武装警察部队特色医学中心呼吸内科，天津 300162；5天津市海河医院呼吸内科 300350刘秀稳与吴立英对本文有同等贡献

0 引 言

重症间质性肺疾病（serious interstitial lung disease，SILD）以致命性进行性加重呼吸困难和急性严重低氧血症为特征，常见疾病包括急性间质性肺炎（acute interstitial pneumonia，AIP）、特发性肺纤维化急性加重（acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IPF）、结缔组织疾病相关间质性肺疾病急性加重（acute exacerbation of connective tissue disease associated interstitial lung disease，AE-CTDILD）等，还包括近年来报道的快速进展型间质性肺炎[1]。SILD患者预后差，对大剂量糖皮质激素或联合免疫抑制剂治疗反应差，疾病进展快，死亡率高达50%～80%；因临床研究困难，文献报道多以病例报告为主，但获取数据有限。本研究回顾分析了2010年1月至2020年12月中国人民武装警察部队特色医学中心呼吸内科收治的SILD患者，总结其临床特点，以期为SILD的诊治提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2010年1月至2020年12月中国人民武装警察部队特色医学中心呼吸内科收治的SILD患者的临床资料。纳入标准：满足2009年英国胸科协会与澳大利亚、新西兰和爱尔兰胸科协会联合制定的间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）的诊断标准[2]，且所有患者1个月内因氧合进行性恶化并存在呼吸衰竭入住中国人民武装警察部队特色医学中心重症监护室。剔除标准：大咯血、心源性因素、消化道出血等非间质性肺疾病本身因素导致病情加重的患者。纳入患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 记录患者一般情况和临床表现

记录患者的年龄、性别、吸烟、住院时间等基本情况，以及入院时症状（包括咳嗽、喘息、咯血等呼吸道症状）和体征（杵状指、爆裂音）。

1.2.2 查阅患者血清免疫检查、动脉血气分析、血T淋巴细胞亚群检测结果

免疫检查指标包括抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗Smith抗体、抗nRNP/Sm抗体、抗SS-A抗体、抗SS-B抗体、抗Ro-52抗体、抗Scl-70抗体、抗Jo-1抗体、抗核小体抗体、抗着丝点抗体、抗组蛋白抗体、类风湿性因子、抗磷脂抗体、抗黑色素瘤分化相关基因5（melanoma differentiation associated gene 5，MDA5）抗体、髓过氧化物酶和蛋白酶3。动脉血气分析指标包括动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）和动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）。血T淋巴细胞亚群检测指标包括血CD3＋（总T细胞）、CD4＋（总T细胞）和CD8＋（总T细胞）。

1.2.3 患者胸部影像评估

查阅患者影像学资料，由中国人民武装警察部队特色医学中心经验丰富的2名影像学专家和2名呼吸内科医生共同判定。

1.2.4 治疗及预后分析

SILD患者的治疗包括药物治疗和非药物治疗，其中药物治疗分为单药糖皮质激素治疗和糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，并记录糖皮质激素的使用方法；非药物治疗分为机械通气治疗（有创、无创）和氧疗。根据预后将患者分为死亡组和非死亡组。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件处理数据，符合正态分布的计量资料以均值±标准差（Mean±SD）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例表示，组间比较采用Fisher检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者筛选入组情况

2010年1月至2020年12月，中国人民武装警察部队特色医学中心重症监护室共收治SILD患者54例，剔除11例（其中消化道大出血2例，急性心肌梗死、心力衰竭4例，非呼吸衰竭ILD普通患者3例，低钠血症1例，咯血1例）。最终纳入回顾分析患者43例，其中死亡33例，好转5例，自动出院、病情未恶化共5例。

2.2 患者基线资料分析

根据预后将纳入的SILD患者分为死亡组（n=33）和非死亡组（n=10）。两组患者的基线资料见表1，可见两组在年龄、性别（女性）、吸烟及住院时间方面差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

表1 两组重症间质性肺疾病患者基线资料分析（Mean±SD）

2.3 患者临床特点分析

2.3.1 临床表现

由表2可知，SILD患者的临床症状主要为咳嗽、咳痰、喘息，体征主要为肺部爆裂音，且死亡组与非死亡组患者间差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.3.2 动脉血气分析

由表2可知，入院时死亡组与非死亡组患者间的PaO2/吸氧分数（fraction of inspired oxygen，FiO2）、PaCO2差异均无统计学意义（均P＞0.05）；死亡组患者死亡前的PaO2/FiO2和PaCO2与非死亡组患者出院前比较，差异均具有统计学意义（均P＜0.05）。

2.3.3 外周血T淋巴细胞亚群分析

近5年来中国人民武装警察部队特色医学中心呼吸内科对SILD患者进行了外周血T淋巴细胞亚群检测，结果如表2所示，死亡组与非死亡组患者间的CD3＋（总T细胞）、CD4＋（总T细胞）、CD8＋（总T细胞）差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

表2 两组重症间质性肺疾病患者临床特点分析（Mean±SD）

2.3.4 免疫学检测结果分析

43例SILD患者中出现抗核抗体阳性8例，抗SS-A抗体阳性1例，抗环瓜氨酸肽抗体阳性2例，抗磷脂抗体阳性4例，髓过氧化物酶抗体阳性4例，抗Ro-52抗体阳性2例，抗MDA5抗体阳性2例。

2.3.5 胸部影像学评估

43例SILD患者中有14例合并肺气肿。同时43例SILD患者中有4例患者影像资料为床旁胸片，ILD影像鉴别困难；剩余39例患者中符合普通间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）18例，非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）16例，AIP 3例，机化性肺炎2例。

2.3.6 临床诊断

参考2016年国际肺间质疾病工作组对AE-IPF诊断标准进行的修订[3]，43例SILD患者中非IPF急性加重患者25例（58%），AE-IPF患者6例（14%），AE-CTDILD患者9例（21%），外源性过敏性肺炎、药物诱导间质性肺损伤、放射性肺炎患者各1例（共7%）。40例急性加重患者（包括非IPF急性加重、AE-IPF及AE-CTDILD）中，感染为诱发因素的占40%，见图1。

图1 40例急性加重重症间质性肺疾病患者的感染因素分析

2.4 治疗方案分析

2.4.1 机械通气治疗情况

由表3可知，43例SILD患者中有34例患者使用机械通气（26例使用有创机械通气，8例使用无创机械通气），9例患者使用单纯氧疗；死亡组与非死亡组患者在机械通气（有创、无创）、非机械通气（氧疗）治疗方面差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

表3 两组重症间质性肺疾病患者机械通气治疗情况（例）

2.4.2 糖皮质激素治疗情况

由表4可知，43例SILD患者中有34例患者采用糖皮质激素强的松治疗，并按强的松使用剂量分为中低剂量组[强的松0.5～1.0 mg/（kg·d）]、高剂量组（强的松＞1.0 mg/（kg·d）且＜400 mg/d，或60～400 mg/d]和冲击治疗组[强的松7.5～30.0 mg/（kg·d）或＞400 mg/d]，其中中低剂量组6例，高剂量组21例，冲击治疗组7例；死亡组与非死亡组患者间糖皮质激素使用剂量差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

表4 两组重症间质性肺疾病患者糖皮质激素使用剂量情况（例）

3 讨论与结论

SILD诊治是ILD的临床难题，有些ILD急性加重患者的影像、病理获取困难，使得临床-影像-病理多学科诊断模式难以实施，加之就诊患者处于病情危重期，肺组织活检风险高，且许多患者难以获取胸部高分辨率CT，导致最终无法获得确定诊断。目前临床上尚无针对SILD的有效治疗策略，糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗虽被各大指南推荐为经验药物治疗方案，但仍存在争议。Papiris等[4]发现50%的不使用激素治疗的AE-IPF患者能生存，提出在IPF急性加重之前长期使用激素会影响预后，即使在急性加重期也不建议使用激素。Arai等[5]对85例特发性间质性肺炎急性加重（acute exacerbation of idiopathic interstitial pneumonia，AE-IIP）患者的临床特点进行了分析，推荐强的松剂量≥0.6 mg/kg用于AE-IIP的治疗。Suh等[6]对10例AIP患者进行了早期干预，患者于入院后平均第3.5天（第2～9天）进行肺组织活检明确诊断，并于平均第3.5天（第1～10天）给予大剂量的糖皮质激素治疗，最终该组患者的病死率为20%，明显低于文献报道的近50%的病死率。Juarez等[7]对AE-IPF既往的治疗研究进行了总结，指出甲强龙联合免疫抑制剂治疗优于甲强龙单药治疗，联合免疫抑制剂治疗时甲强龙冲击常用剂量为500～1 000 mg/d，免疫抑制剂的选择尚无研究依据。小样本研究结果显示，新型抗纤维化药物吡非尼酮、尼达尼布可提高3个月的存活率并降低急性加重风险[8]。机械通气治疗利弊尚无明确论断，Rush等[9]对美国国内IPF患者出现呼吸衰竭给予机械通气治疗的情况进行了分析，指出机械通气仍是治疗手段，但具体模式需进一步研究。另外，Dotan等[10]发现AE-IPF患者肺移植较IPF稳定期患者预后差。Abe等[11]回顾分析了160例AE-IPF患者的临床数据，发现传统的激素、免疫抑制剂联合多粘菌素B纤维树脂免疫吸附治疗可能改善AE-IPF患者的氧合和存活率，但几个月后50%的患者均因急性呼吸衰竭死亡。由此可见，临床医生接诊SILD患者，无论是在诊断还是治疗方面均面临着巨大挑战。

中国人民武装警察部队特色医学中心收治的43例SILD患者，死亡33例，死亡率为76.74%，与文献[12]报道一致。43例SILD患者中，以AE-IIP为主，共31例，AE-CTDILD次之，为9例。文献报道CTDILD发生急性加重最为常见的是MDA5阳性皮肌炎相关间质性肺疾病，中国人民武装警察部队特色医学中心诊治2例，其中1例经冲击剂量激素联合免疫制剂及血浆吸附灌流治疗后出院存活半年。43例SILD患者的胸部影像改变以符合UIP和NSIP多见，其中14例患者合并肺气肿。感染因素是导致病情急性加重的重要因素。根据预后不同将43例SILD患者分为死亡组和非死亡组，两组在年龄、性别（女性）、吸烟、住院时间、临床表现、血T淋巴细胞亚群、机械通气及糖皮质激素剂量方面差异均无统计学意义（均P＞0.05）。死亡组患者死亡前与非死亡组患者出院前的PaO2/FiO2和PaCO2均存在差异（均P＜0.05），且死亡组的PaO2/FiO2更低，常伴有Ⅱ型呼吸衰竭，提示预后差。40%患者的肺部感染为其急性加重的诱发因素，感染因素在死亡组与非死亡组患者之间无差异。

本研究对43例SILD患者的临床特点进行了分析，结果显示SILD患者中以AE-IIP多见，患者胸部影像以符合UIP和NSIP多见，肺部感染为急性加重的常见诱因，病情进展出现Ⅱ型呼吸衰竭是不良预后标志。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突