灯盏细辛注射液灌注疗法与自体干细胞输注疗法治疗股骨头坏死疗效的比较研究∗

汤小康 倪哲吉 陈欢欢 童培建 肖鲁伟 唐成剑 卢 敏 周长征 李洪辉△

（1.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007；2.浙江中医药大学，浙江 杭州 310053）

局部血液循环的破坏是诱发股骨头坏死（ONFH）及加速其病程进展的关键［1］。“夫跌打损伤，坠堕磕碰之证，专从血论”（《伤科补要》），“瘀血”是ONFH的基本病理产物，其影响精微输送至股骨头而引发坏死［2-3］。关节囊内动脉环位于股骨颈基底部，是股骨头血循的重要来源，侧支循环的有效建立是ONFH早期干预治疗的关键［4-5］。静脉及口服给药无法使抗凝、解痉、溶栓、扩张血管类药物充分作用于股骨头坏死区域，限制了药物加速血流、改善微循环功效的发挥，故直接将药物输入靶动脉的介入疗法已被运用于治疗ONFH［6］。灯盏细辛注射液具有活血化瘀功效，能降低血液黏稠度、改善微循环、舒张血管和改善血液流变性，广泛应用于心脑血管疾病的治疗［7］，其改善早期ONFH患部血供的药用价值日益为临床所重视。传统保留股骨头的ONFH手术方式包括髓芯减压术、截骨术、带或不带血运的骨移植术等［8］，大多具有创伤大、恢复时间长、操作复杂等缺点，因此寻找更加高效、便捷的保留股骨头的ONFH治疗方式成为国内外研究热点。外周血干细胞（PBSC）具有定向分化为血管内皮细胞的能力［9］，可促进血管再生。近年来运用干细胞治疗ONFH的报道日益增多，相较传统保留股骨头的ONFH手术方式，该方法具有明显的优势［10］。本文回顾性分析因ONFH介入条件下接受旋股内动脉灌注灯盏细辛注射液疗法和旋股内动脉输注自体外周血干细胞治疗的病例，并对两组患者的Harris评分、磁共振成像（MRI）检查结果及数字减影血管造影（DSA）血管计数结果等资料进行比较分析，以期科学评价灯盏细辛注射液灌注治疗ONFH的临床疗效，揭示其可能的作用机制，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例选择 诊断标准依据《成人股骨头坏死临床诊疗指南》［11］。分期标准依据ARCO分期标准［12］。纳入标准：依据《成人股骨头坏死临床诊疗指南》［11］确诊为ONFH患者；年龄20～50岁；签署知情同意书，自愿接受专项介入保髋治疗。排除标准：合并严重内科疾病、肝肾功能不全或精神障碍不适合接受治疗的患者；有相关药物过敏史的患者；完成随访有困难的患者。

1.2 临床资料 回顾性纳入2011年1月至2017年12月在浙江省中医院接受介入条件下旋股内动脉灌注灯盏细辛注射液患者和接受介入条件下旋股内动脉输注自体PBSC患者，共42例45髋。据治疗方法将病例分为治疗组（27例28髋）与对照组（15例17髋）。治疗组男性10例，女性17例；平均年龄（33.25±7.00）岁；激素性6例7髋，创伤性14例14髋，特发性7例7髋；ARCO分期：Ⅰ期10髋，Ⅱ期12髋，Ⅲ期5髋（ⅢA期4髋、ⅢB期1髋），Ⅳ期1髋。对照组男性5例，女性10例；平均年龄（36.50±8.00）岁；激素性3例5髋，创伤性7例7髋，特发性5例5髋；ARCO分期：Ⅰ期7髋，Ⅱ期7髋，Ⅲ期3髋（ⅢA期2髋、ⅢB期1髋）。两组年龄、性别、病因、ARCO分期和随访时间差异无统计学意义（P>0.05）。

1.3 标本采集 连续4 d应用G-CSF动员PBSC；分离机［美国金宝，国药管械（进）字2001第3450534号］进行PBSC分离收集；细胞分选仪（德国美天旎，货号130-092-545）进行CD34+分选、计数、纯化及分装，-80℃冻存。

1.4 治疗方法 采用Seldinger技术穿刺，将4F-Cobra导管送至股深动脉，优维显行血管造影，高频数字X线以30帧/s速度连续拍摄。造影后将导管超选至旋股内动脉，治疗组患者缓慢注入灯盏细辛注射液20 mL（云南生物谷灯盏花药业，国药准字Z53021569），对照组患者缓慢注入解冻后的自体PBSC悬液50 mL，两组患者都经导管泵入尿激酶（天普生物化学制药，国药准字H12020484）300 000 IU、丹参注射液30mL（正大青春宝药业，国药准字Z33020177）和注射用川芎嗪80 mg（悦康药业，国药准字H20041610），再次拍摄造影观察血管变化。术后常规止血包扎，嘱患者卧床休息6 h，注意观察患肢肤温、肤色、动脉搏动及浅感觉。术后以卧床休息为主，避免患肢负重，适度功能锻炼。常规药物治疗：静脉滴注川芎嗪80 mg（兑入0.9%氯化钠注射液250 mL），丹参注射液30 mL（兑入5%葡萄糖注射液500 mL），尿激酶50 000 IU（兑入0.9%氯化钠注射液100 mL）。以上药物每日1次，根据患者症状改善情况连续给药5～14 d。

1.5 观察项目 1）髋关节功能评分。据Harris评分法，于治疗前、治疗后1个月分别对两组患者进行随访，行髋关节功能评分（双下肢的内收、内旋、外展、外旋、屈伸和上下楼梯等活动），同时对愿意配合的患者进行髋关节活动视频的采集。评价标准：90～100分为优，80～89分为良，70～79分为可，70分以下为差。所有随访评分资料采集由固定人员承担，确保调查资料的可比性及可靠性。2）MRI检查。两组患者治疗前、治疗后1个月进行MRI检查，观察股骨头坏死区域有无明显进一步塌陷改变，病变范围变化情况。3）DSA影像观察。两组患者术后1个月行DSA检查，统计血管数目，分析股骨头血供情况。具体方法如下：在DSA影片上画出3条直线。A线：股骨大粗隆上缘至股骨头下缘连线。B线：股骨大粗隆上缘至旋股内侧动脉开口连线。C线：经旋股内侧动脉开口的水平线。记录通过A、B、C各线的血管条数，比较治疗前后髋关节血管数目，分析股骨头血供改善情况（见图1）。

图1 DSA血管计数方法示意图

1.6 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件。其中计数资料采用χ2检验，计量资料以（±s）表示，采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后髋Harris评分比较 治疗组治疗1个月后患者Harris评分有明显改善，治疗前平均（64.90±3.60）分，治疗后平均（76.30±5.20）分，差异有统计学意义（P<0.05）；对照组患者治疗1个月后Har⁃ris评分也有明显改善，治疗前平均（60.30±6.80）分，治疗后平均（73.20±7.40）分，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者治疗后Harris评分差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者髋关节功能均得到改善，患者髋关节疼痛感减轻，活动距离增加和跛行减轻。

2.2 两组治疗前后髋关节MRI检查 见图2～图4。两组患者治疗1个月后髋关节MRI检查表现较治疗前均有所改善，股骨头坏死区域均无明显进一步塌陷，病变范围有所缩小。

图2 治疗组治疗前MRI表现

图3 治疗组治疗1个月后MRI表现

图4 对照组治疗前MRI表现

图5 对照组治疗1个月后MRI表现

2.3 两组治疗前后DSA血管计数比较 两组患者均得到随访，治疗组患者治疗1个月后，股骨头颈区域DSA血管计数平均增加（2.60±0.60）条；对照组患者治疗1月后，股骨头颈区域DSA血管计数平均增加（2.20±1.00）条；两组患者微血管均出现再生，血管分布得到改善，组间差异不明显（P>0.05）。

2.4 治疗组治疗前后DSA影像观察 见图6～图7。治疗1个月后，治疗组可见股骨头颈部血管影数目增多，覆盖面积增大。

图6 治疗组治疗前血管造影

图7 治疗组治疗1个月后血管造影

3 讨论

依据ONFH病情进展的阶段采取对应的干预措施是临床上ONFH治疗的共识，初期阶段应着重考虑保全髋关节避免病情发展，病情进展至终末期股骨头坍陷、髋关节功能丧失则应行人工髋关节置换术［13］。介入治疗因其具有微创、简便、并发症少等优点，已成为ONFN治疗的重要方法。人股骨头血供主要依赖于旋股内动脉，将其选为介入治疗的目标动脉灌注PBSC或灯盏细辛注射液，配以解痉、溶栓及扩张血管类药物。髋Harris评分、DSA影像分析发现该方法具有促进股骨头细小分支血管融通和新生的作用。因收集PBSC程序烦琐，且治疗过程中患者常常并发乏力、头痛和骨痛等症状，甚则出现肺急性损伤危及生命［14］，其运用具有一定局限性。中医理论认为，血运中断与破坏应属瘀血证，治以化瘀活血、祛瘀生新为要。灯盏细辛注射液临床被广泛运用于瘀血型的心脑血管系统疾病治疗，其通瘀功效明确，将其运用于ONFH融通再生血管具有一定依据，且其具有获取容易、毒副作用小、应用方便及疗效可靠等优点。本研究发现运用活血化瘀中成药灯盏细辛注射液介入治疗ONFH能促进ONFH患者股骨头病变区域周围细小血管融通与再生，改善髋关节功能，缓解疼痛症状，后期随访ONFH患者MRI较治疗前有所改善，股骨头坏死区域无明显进一步塌陷改变，病变范围较治疗前有所缩小，这将为今后进一步探究运用中医药联合介入疗法治疗ONFH提供借鉴。但ONFH患者病因复杂，患者发病初期往往临床症状不明显，进而不易早期发现、早期诊断和早期有效干预，加之治疗过程中患者依从性差或意外伤害也会导致保髋治疗的失败［15-16］，这些问题都值得今后进一步研究与探讨。