补肾活血汤治疗腰椎间盘突出症临床疗效的Meta分析∗

万人闻 田 琨 厉 驹 王萍儿 金红婷 胡松峰

（1.浙江中医药大学，浙江 杭州 310053；2.浙江中医药大学附属第一医院，浙江 杭州 310006；3.浙江中医药大学附属绍兴中医院，浙江 绍兴 312000）

腰椎间盘突出症（LDH）是骨伤科常见和多发的疾病，多是因腰椎间盘发生退行性病变，从而导致纤维环破裂、髓核突出，进而压迫刺激脊神经根而引起一系列临床症状，最常见的就是腰痛和坐骨神经痛。随着人们生活工作方式的改变，该病的发病率有逐年上升的趋势，如不及时治疗，将极大地影响生活质量［1］。目前临床上对于腰椎间盘突出症的治疗，总体上可分为手术和非手术治疗，目前多采取非手术治疗为主［2］。中医学认为LDH属于“腰腿痛”“腰痹”等范畴，病理核心主要为劳损、肾气不足、精气衰微或风寒湿热引起气滞血瘀与阻滞经络，故治以补肾活血之法［4］。近年来，诸多学者也相继报道了补肾活血汤治疗LDH的临床效果。但临床上尚无有效的多中心大样本研究进一步客观评价补肾活血汤对LDH的治疗效果。为更加准确客观地评价补肾活血汤对LDH的疗效，笔者对基于此治疗手段的临床随机对照研究进行系统评析，以期用更加客观的数据，为补肾活血汤治疗LDH提供更具有说服力的结论和质量更高的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索中国知网（CNKI）、万方数据库、中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库、PubMed、Web of Science、Cochrane Library等数据库；检索年限设定为自建库起至2020年2月；采取高级检索，中文以“补肾活血、补肾活血汤、补肾活血方、腰椎间盘突出、腰椎间盘移位、随机对照试验”为检索词进行文献检索；英文以“bushenhuoxue decoction，tonifying kidney，activating blood，lumbar disc herniation，randomized controlled trials”为检索词进行文献检索。

1.2 文献选择

1）纳入标准：研究对象参考国内外LDH的诊疗指南，临床上确诊的LDH患者；公开发表的随机对照试验；两组的其他治疗满足统一性，治疗组患者加用补肾活血汤治疗；结局指标主要包括总有效率、日本骨科协会评分（JOA）、腰椎疼痛视觉模拟量表（VAS）评分、Oswestry功能障碍指数（ODI）等。2）排除标准：重复文献、无全文文献；机制研究、理论综述、病例报道等；动物实验研究；结局判定不标准；本次统计分析所需信息无法整合获取者。

1.3 文献筛选与数据局提取

由2名研究人员独立实施：1）应用EndNote文献管理系统对检索后文献进行剔重处理；2）阅读文献题目及摘要内容后，严格遵从设定的标准进行初筛；3）对初筛出的文献进行全文精读，再次筛除不符合要求的文献，复筛结果交叉核对，若对文献看法存在分歧则将其交由上级研究人员来决定；4）精读文献后，提取所需数据，建立数据库，项目包括：文章一作、发表年份、随机序列产生方法、基线是否可比、病例数量、干预措施、结局指标、有无不良反应和有无脱落或退出。

1.4 文献质量评价

根据Cochrane协作网的风险偏倚评估工具对纳入研究的文献进行严格评估，其主要条目包括：1）随机分配方法；2）随机分配方案是否隐藏；3）对受试者、干预提供者和结局评价人员有无施盲；4）结果数据是否完整；5）是否有选择性报告结果；6）有无其他偏倚可能。根据以上各个条目对纳入文献的具体情况进行风险评估。

1.5 统计学分析

应用Cochrane协作网发布的RevMan 5.3软件对提取的数据进行分析。在RevMan中，I2值能够衡量多个研究间异质程度的大小，故采取用I2值作为统计量齐性的检验方法，若P>0.1同时能够满足I2≤50%，认为多个同类研究具有同质性，故采用固定效应模型（FEM）合并统计值；反之，则对统计值采用随机效应模型（REM）进行校正合并。对二分类变量采用比值比（OR）表示，对数值变量采用加权均数差（WMD）表示，两者均以95%可信区间（CI）进行描述。最后，观察漏斗图中各研究的离散程度以及在中线两侧的分布情况，评估纳入文献有无发表偏倚的可能。

2 结 果

2.1 文献检索结果

按检索策略共检索出原始文献439篇，去除重复文献237篇，通过阅读题目和摘要，初筛选出82篇，下载全文精读，最终纳入19篇文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献检索及筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征

总共纳入19篇文献，均为中文文献，文献发表时间在2010年至2020年。研究总共纳入患者1 791例，其中使用补肾活血法治疗腰椎间盘突出症的有904例，使用其他方法对照组有887例。纳入文献的基线均可比，具体情况见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献质量评价

纳入的文献都是RCT［4-22］，其中有10篇文献［4-5，7-8，12-14，17-18，20］报道采用随机数字表法，其余9例未描述具体的随机方法。纳入的19项RCT［4-22］对于是否实施分配隐藏以及对研究对象、研究人员、结局评价者是否实施盲法均未做明确报道。纳入的18项RCT［4-5，7-22］数据完整，研究对象均获得随访，无病例脱落，1篇文献［6］存在研究对象失访脱落。所有研究［4-22］均对设计方法中事先列出的结局指标做了报告，不存在选择性报告。根据各文献内容并不能够就此判定不存在其他偏倚可能，故其他偏倚风险不清楚。根据“偏倚风险评估工具”评估，结果见图2。

图2 纳入文献方法学质量评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 见图3。对临床总有效率做了报道的有 17 项研究［4-12，14-19，21-22］，总共涉及 1 603 例患者，其中治疗组811例，对照组792例。异质性分析结果（P=0.94，I2=0%）表示这17项研究具有良好的同质性，故采用FEM作Meta分析，结果如下：合并统计量以及95%可信区间为［OR=3.74，95%CI（2.63，5.32）］，下限大于1，Z=7.34（P<0.00001），说明结果具有统计学意义，提示补肾活血汤治疗LDH患者的总有效率优于其他疗法。

图3 总有效率Meta分析

2.4.2 JOA 评分 见图 4。共有 6 项研究［4-5，7，10，13，20］报道了两组间的JOA评分，总共涉及521例患者，其中治疗组261例，对照组260例。异质性分析结果（P<0.0001，I2=98%）表示这6项研究之间存在显著的异质性，故采用REM作Meta分析，结果如下：合并统计量以及95%可信区间为［MD=3.62，95%CI（1.36，5.88）］，下限大于0，Z=3.14（P=0.002），说明结果具有统计学意义，提示在提高JOA评分上，补肾活血汤治疗LDH患者优于其他疗法。

图4 JOA评分Meta分析

2.4.3 VAS评分 见图5。共有10项研究［4-6，8-11，13-14，16］对VAS评分进行了报道，总共纳入961例患者，其中治疗组481例，对照组480例。异质性分析结果（P<0.0001，I2=92%）说明这10项研究之间存在显著的异质性，故采用REM作Meta分析，结果如下：合并统计量以及95%可信区间为［MD=-1.36，95%CI（-1.73，-0.99）］，上限小于0，Z=7.23（P<0.00001），说明结果具有统计学意义，提示在降低VAS评分上，补肾活血汤治疗LDH患者优于其他疗法。

图5 VAS评分Meta分析

2.4.4 ODI评分 见图6。纳入的研究中共有4项［8，10-11，16］报道了治疗后的 ODI指数，总共纳入了 396例患者，其中治疗组198例，对照组198例。异质性分析结果（P=0.04，I2=63%）表示这4项研究之间存在异质性，故采用REM作Meta分析，结果如下：合并统计量以及 95% 可信区间为［MD=-6.72，95%CI（-8.17，-5.27）］，其上限小于0，Z=9.09（P<0.00001），两者在ODI指数方面具有统计学意义，提示补肾活血汤治疗LDH患者优于其他疗法。

图6 ODI评分Meta分析

2.4.5 改良MacNab评定 见图7。本研究所纳入的研究中对改良MacNab评定做了报道的有3项［4，6，11］，其中包括治疗组119例，对照组122例。异质性分析结果（P=0.39，I2=0%）表示这3项研究具有良好的同质性，故采用FEM作Meta分析，结果如下：合并统计量以及95%可信区间为［OR=2.34，95%CI（1.14，4.82）］，下限大于1，Z=2.31（P=0.02），说明结果具有统计学意义，提示补肾活血汤治疗LDH患者的优良率优于其他疗法。

图7 改良MacNab评定Meta分析

2.4.6 敏感性分析 见表2。对上述各项指标数据，通过不同的统计方法重新分析数据，从而进行敏感性分析。结果显示，改变统计分析的模型后，各项指标的变化并不是很明显，分析的结果也没有发生质的改变，且有统计学意义，故说明上述的分析结果真实可靠。

表2 研究结果敏感性分析

2.4.7 发表偏倚分析 以总有效率为指标进行发表偏倚分析，其中有2项研究［13，20］未做总有效率报道，故未纳入漏斗图分析，所示为其余17项 RCT［4-12，14-19，21-22］总有效率比较的发表偏倚漏斗图，结果显示中线两侧各项RCT分布不均，对称性不佳，结果提示不排除存在发表偏倚可能，具体见图8。

图8 发表偏倚倒漏斗图

2.4.8 GRADE证据质量评价 对上述各结局指标进行证据质量评级，结果显示：总有效率、JOA评分、VAS评分、ODI指数、改良MacNab评定均为中等质量证据，具体升降级原因见表3。

表3 GRADE证据质量分级

3 讨 论

中医学将LDH归于“腰痛”“痹证”范畴，早在《素问·脉要精微论》中就有记载“腰者肾之府，转摇不能，肾将惫矣”，《素问·五常政大论》中也有“湿气下临，肾气上从，当其时反腰椎痛，动摇不便也”的记载［2］；《诸病源候论·腰腿疼痛候》云“肾气不足，受风邪之所为也，劳伤则肾虚，虚则受于风冷，风冷于正气交争，故腰脚痛”［23］，上述古籍记载均说明此病的主要病变部位在肾。从经络走行分布来看，其主要归属督脉、足少阴肾经和足太阳膀胱经，《难经·八十二难》曰“督脉者，起于下级之俞，并与脊里，上至风府，入属于脑”，《灵枢·经脉》曰“挟脊抵腰中，入循膂”［24］。由于长期过度劳累或房劳过度，肝肾亏弱，肾不能主骨生髓，肝不能主筋藏血，不荣则痛；风寒湿邪乘虚而入，风邪善行而数变，容易侵袭阳位；寒邪收引凝滞，导致关节拘紧疼痛不适。腰椎间盘突出症病程迁延日久，久病必瘀，湿邪黏着阻滞，阻碍气机，使气血闭阻不通，不通则痛［25］。故此病的基本病机为邪阻经脉，腰府失养。所以对于LDH的治疗以补肾益精，活血化瘀为主。临床上西医对于LDH的非手术治疗主要以使用非甾体抗炎药和物理治疗为主，而陈超云等［26］研究发现补肾活血类中成药在改善LDH患者症状、降低VAS评分、提高生活自理能力以及降低炎症介质方面与非甾体类药物相比具有优势，且不良反应更少。中医在LDH的治疗上除了中药还包括针灸、推拿等［27］，而服用补肾活血汤相较于针灸推拿等方式具有更加简便廉效的优势。

补肾活血汤出自《伤科大成》，全方以补肾活血、通络止痛为主。其中熟地黄、补骨脂、菟丝子、杜仲、山茱萸肉、枸杞子补肾益精，使肾阴精得养，而红花、没药、当归尾行气活血化瘀，辅以独活祛风胜湿止痛［28］。本方补肾兼活血，达到缓解疼痛之效。刘仁等［29］研究发现补肾活血汤能够降低大鼠腰椎间盘退变模型中TNF-α的表达。姚啸生等［30］研究还发现活血补肾方能够通过抑制mTOR信号通路活性，延缓椎间盘退变。

本次研究总共纳入19篇文献，其中联合外科手术治疗的有4篇，联合西医药物结合治疗8例，联合理疗方法治疗7例，由此可见现临床上多采用补肾活血汤联合其他中西医方法来治疗LDH，而不仅仅单用补肾活血汤这一种方法。本次Meta分析提示补肾活血汤治疗LDH与其他治疗方式相比，在提高总有效率［OR=3.74，95%CI（2.63，5.32），P<0.00001］，提高JOA评分［MD=3.62，95%CI（1.36，5.88），P=0.002］，降低VAS评分［MD=-1.36，95%CI（-1.73，-0.99），P<0.00001］，改善ODI指数［MD=-6.72，95%CI（-8.17，-5.27），P<0.00001］，提高优良率［OR=2.34，95%CI（1.14，4.82），P=0.02］方面都有明显的优势，且差异都具有统计学意义，说明了补肾活血汤治疗LDH能更好地改善患者的腰部功能，缓解患者的疼痛。

本研究亦存在一定局限性：1）仅通过电子检索，并未对纸质期刊进行检索，故可能存在遗漏。2）纳入的19篇文献整体质量水平较低，其中有9项研究未描述具体随机方法，且所有研究文献对分配方案隐藏及实施盲法与否均未作描述，有一项研究存在研究对象失访脱落，这些都会对研究的客观性产生影响。3）纳入文献的样本量较小。最大样本量为治疗组81例，对照组81例，最小样本量为治疗组36例，对照组36例，均属于小样本量研究，且统计学的异质性较高。4）运用补肾活血汤治疗的方式、用药剂量、干预时间、评估疗效时间不完全一致，使得研究存在一定的偏倚。5）患者纳入的标准以及评价标准不统一，主观性较强，导致文献之间的异质性增高。6）纳入的文献均未对治疗后不良反应进行描述。7）观察倒漏斗图两侧对称性不佳，故此次系统评价存在发表偏倚可能。

基于本次Meta分析结果，补肾活血汤值得今后在临床更加广泛的应用。但此次研究也提示了当今中医药物治疗LDH方面的研究还存在一些不足之处，研究者往往更加注重结局数据的得出，而忽视了对研究设计的探讨和实施各个环节的客观严谨性，比如本次研究中无一项RCT提到盲法的设置，这些细节方面的缺失也导致了中医药类文献的质量评分普遍偏低。而在结局指标方面期望今后能够增加血清学指标、免疫学指标以及复发率、生活质量评估等结局指标。综上所述，期望以后能有更多的大样本、多中心、随机对照双盲试验等更加严谨的高质量临床研究，以及更加客观、真实、科学的评价指标，来为补肾活血中药治疗LDH的临床疗效提供更加可靠、有效的证据支持。