血府逐瘀方预防骨科大手术后深静脉血栓形成临床疗效的Meta分析∗

何 锐 刘勤社 王娜娜 袁瑞华 赵苗苗 邓国荣 董 静 王海芳△

（1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046；2.陕西省咸阳市中西医结合心血管病防治重点实验室，陕西 咸阳 712046；3.陕西省人民医院，陕西 西安 710068；4.陕西中医药大学第二附属医院，陕西 咸阳 712000）

深静脉血栓形成（DVT）是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，静脉壁损伤、血流速度缓慢和血液高凝状态是其主要的发病原因［1］。DVT是骨科手术患者术后最常见的并发症之一，常发生于下肢，其发展的严重不良后果主要是肺动脉栓塞（PE），如果不及时预防将影响术后患者的生活质量，甚至危及生命安全［2-3］。有研究显示，在缺乏有效预防措施的情况下，骨科术后DVT的发生率可达40%～60%，PE的发生率可达20%，PE导致患者死亡的发生率可达0.1%～2%［4-5］。目前临床中虽有预防骨科术后DVT发生的措施，包括普通肝素、低分子肝素、华法林等抗凝药物和物理预防措施，但是仍有6%～12%的患者在术后发生DVT［6］。

骨科术后患者处于长期卧床、下肢制动状态，中医学认为此类患者因多种因素导致机体血运不畅，气机受阻而表现为瘀血内阻之实证。血府逐瘀汤出自《医林改错》，由生地黄、桃仁、川芎、红花、赤芍、当归、柴胡、川牛膝、桔梗、枳壳、甘草等药物组成，具有活血化瘀、行气止痛的功效。目前血府逐瘀方除传统汤剂外，还包括丸剂、片剂、胶囊等。相关文献显示，血府逐瘀方联合常规西药能更有效地降低骨科术后DVT发生率，然而尚缺少较为客观的系统评价。本文的研究对象为骨科大手术（髋关节置换术、膝关节置换术和髋部周围骨折手术等）后患者，使用Meta分析的方法，目的在于评价血府逐瘀方预防骨科大手术后DVT的临床疗效，为临床决策提供相关的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索PubMed（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed）、Cochrane Library（https：//www.cochranelibrary.com）、EMBASE（https：//www.embase.com）、中国学术期刊网络出版总库（http：//new.gb.oversea.cnki.net/in⁃dex/）、中国生物医学文献数据库（http：//old.sinomed.ac.cn）、维普中文科技期刊（http：//www.vipinfo.com.cn）、万方医学数据知识服务平台等数据库（http：//med.wan⁃fangdata.com.cn），全面收集血府逐瘀方预防骨科术后DVT发生的临床研究。检索时间为建库起至2020年4月。检索采用主题词与自由词相结合的方式，表达同一概念的术语之间用OR连接，不同概念的术语用AND连接。中文检索词包括：主题（“深静脉血栓”OR“深静脉栓塞”OR“下肢静脉血栓”）AND主题（“骨科术后”OR“术后”）AND主题（“血府逐瘀”）AND摘要（“随机”OR“RCT”OR“临床研究”）；英文检索词包括：“Deep vein thrombosis”AND“Postoperative”AND“xue⁃fuzhuyu”AND“statin”AND（“Random controlled trial”OR“RCT”OR“clinical research”）。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验和临床研究，盲法及隐藏分组无限制，语种限定为中、英文。

1.2.2 研究对象 研究对象为骨科大手术患者，术前检验指标无明显异常，术前均无深静脉血栓形成，手术过程顺利；年龄、性别、种族不限。

1.2.3 干预措施 试验组采用中药血府逐瘀方联合西医常规治疗（如低分子肝素钙抗凝），对照组给予单纯西医常规治疗；治疗周期≥7 d。

1.2.4 结局指标 1）DVT发生率；2）D-二聚体（DD）；3）纤维蛋白原（FIB）；4）凝血酶原时间（PT）；5）活化部分凝血活酶时间（APTT）。纳入文献中须包含以上至少一种结局指标，其中1）和2）为主要指标，其余为次要指标。

1.3 排除标准

重复发表或数据不详的文献；个案报道、动物实验研究、理论分析、综述等类型文献；合并严重器官衰竭的研究文献；对照组涉及中医治疗者；研究类型没有明确交代；试验设计及统计方法不严谨、结局指标有误及数据分析有误差的文献；无法获取原文的文献。

1.4 文献资料提取

由2名研究者独立阅读文献，根据纳入、排除标准筛查不符合要求文献；再进一步筛选后提取文献信息。提取的内容包括：第一作者个人信息、发表年份、血府逐瘀方组成和西药组样本量、用药情况及疗程；治疗前后两组患者DVT发生率、D-D、FIB、PT、APTT等数值变化。文献筛选如果存在不同意见，与第3位研究者商议共同决定。

1.5 文献质量评价

纳入研究的方法学质量评价采用Cochrane提供的RevMan5.3软件的风险评议表（Risk of bias table）评估，包括：1）随机分配方法是否详细；2）是否使用盲法；3）是否做到分配隐藏；4）结果数据是否完整；5）是否选择性报告研究结果；6）是否报告其他偏倚可能来源。根据Cochrane手册，对上述选项作出评判，结果为“是”代表低偏倚风险，结果为“否”代表高偏倚风险，若结果为“不清楚”代表不确定或未知偏倚风险［7］。

1.6 统计学处理

本次Meta分析过程是采用Cochrane协作网所提供的RevMan 5.3统计软件系统对收集的资料进行分析。研究中计数资料以比值比（OR）及其95%CI来进行评价分析。纳入研究均需进行异质性检验，确定纳入研究的异质性大小后选取相应的效应模型，具体通过Q统计P及I2值进行：当I2>50%或P≤0.1时，异质性较大，使用随机效应模型；当I2≤50%且Q的统计量P>0.1时，异质性较小，用固定的效应模型。发表偏倚的评价采用漏斗图表示。

2 结 果

2.1 纳入文献情况

初步检索各个数据库得到文献共58篇，剔除重复文献32篇，按照设计的纳入与排除标准进一步剔除筛选，最终纳入文献为8篇；研究地点均在中国，研究文献均为中文；按照prisma声明进行筛选，文献筛选流程图详见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征

纳入的8项研究中受试者共计665例，其中血府逐瘀方联合常规西药组334例，常规西药组331例；干预措施包括药物种类，结局指标为DVT发生率、D-D、FIB、PT、APTT，具体特征见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3 文献质量评价

4项［9-10，12-13］研究描述了随机序列产生的方法，其余4项提及但未描述具体的随机方法；1项［12］研究提及使用了盲法，其余7项研究均未提及盲法；全部研究均未说明是否使用分配隐藏的情况；所有研究均无退出或失访人员，无报告偏倚及其他偏倚产生。见图2。

图2 纳入研究质量评价图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 DVT发生率 8篇［8-15］文献报道了血府逐瘀方联合常规西药预防骨科术后DVT发生率的情况，血府逐瘀方联合组334例，常规西药组331例，异质性检验（P=0.82，I2=0%），无明显异质性，故采用固定效应模型合并效应量进行Meta分析。结果显示，血府逐瘀方联合常规西药组DVT发生率明显低于常规西药组，差异有统计学意义［OR=0.29，95%CI（0.17，0.49），P<0.00001］，具体见图3。

图3 DVT发生率Meta分析结果森林图

2.4.2 D-二聚体 8篇［8-15］文献报道了血府逐瘀方联合常规西药预防骨科术后D-二聚体数据变化的情况，血府逐瘀方联合组334例，常规西药组331例，异质性检验（P<0.00001，I2=96%），研究有明显异质性，逐项剔除每个研究进行敏感性分析，结果未发生明显变化，故采用随机效应模型合并效应量进行Meta分析。结果显示，血府逐瘀方联合常规西药组D-二聚体低于常规西药组，差异有统计学意义［SMD=-1.55，95%CI（-2.40，-0.70），P=0.0004］，具体见图4。

图4 D-D Meta分析结果森林图

2.4.3 FIB 5篇［8，10-12，14］文献报道了血府逐瘀方联合常规西药预防骨科术后FIB数据变化的情况，血府逐瘀方联合组126例，常规西药组128例，异质性检验（P=0.02，I2=67%），研究有明显异质性，剔除每一项研究进行敏感性分析，发现当剔除林慧2018［11］、方晴2018［8］文献后，异质性检验（P=0.9，I2=0%），故认为这两篇文献为异质性的主要来源，在本次Meta分析中予以排除。除去异质性来源文献后采用固定效应模型合并效应量。进行Meta分析结果显示，血府逐瘀方联合常规西药组FIB低于常规西药组，差异有统计学意义［MD=-0.41，95%CI（-0.64，-0.18），P=0.0004］，具体见图5。

图5 FIB Meta分析结果森林图

2.4.4 PT 5 篇［8，11-12，14-15］文献报道了血府逐瘀方联合常规西药预防骨科术后PT数据变化的情况，血府逐瘀方联合组143例，常规西药组134例，异质性检验（P=0.12，I2=48%），异质性较小，故采用固定效应模型合并效应量。Meta分析结果显示，血府逐瘀方联合常规西药组PT长于常规西药组，差异有统计学意义［MD=0.24，95%CI（0.10，0.37），P=0.0007］，具体见图6。

图6 PT Meta分析结果森林图

2.4.5 APTT 3篇［8，12，14］文献报道了血府逐瘀方联合常规西药预防骨科术后APTT数据变化的情况，血府逐瘀方联合组106例，对照组108例，异质性检验（P=0.0001，I2=89%），存在较大异质性，逐项剔除进行敏感性分析，结果未发生明显变化，采用随机效应模型合并效应量。Meta分析结果显示，血府逐瘀方联合常规西药组APTT时间长于常规西药组，差异有统计学意义［MD=3.60，95%CI（0.59，6.60），P=0.02］，具体见图7。

图7 APTT Meta分析结果森林图

2.5 发表偏倚评价

发表偏倚评价以骨科术后DVT发生率的研究为例，采用RevMan5.3软件绘制漏斗图，观察漏斗图散点是否对称分布，其主要由发表偏倚存在大小所决定。8项研究落于中线两侧，左右分布不对称，提示可能存在发表偏倚，见图8。

图8 血府逐瘀方联合西药预防骨科术后DVT发生率的漏斗图

3 讨 论

血府逐瘀汤是行气活血的经典方剂，本方集活血化瘀药与行气药于一体，四逆散调畅气机，桃红四物汤活血化瘀，桔梗配伍枳壳升降气机，全方配伍严谨，基本切中骨科大手术后患者长期制动，导致气滞血瘀的基础病机，对气滞血瘀的相关疾病疗效显著，在临床得到广泛应用，其对多种血管相关性疾病亦有较好的治疗作用［16］。现代药理研究表明，血府逐瘀汤能促进侧支循环的形成及血管的再生，起到祛瘀生新的作用，对于DVT的患者后期血管的重建有重要作用［17］。王育苗［18］研究显示，血府逐瘀汤能明显降低大鼠全血黏度和血浆黏度，对减少血栓形成具有重要意义。谢义松等［19］使用血府逐瘀汤干预大鼠深静脉血栓动物模型，结果显示血府逐瘀汤可减轻血栓湿重，促进血浆组织型纤溶酶原激活剂及抑制组织型纤溶酶原激活剂抑制物生成，从而达到预防DVT的作用。

本次Meta分析共纳入8篇文献进行研究，参与受试者共665例，分别从DVT发生率，凝血指标（D-D、FIB、PT、APTT）等方面进行分析探讨。Meta分析结果显示，血府逐瘀方联合常规西药组与单纯西药组比较，其DVT发生率明显下降（P<0.00001）；凝血指标在鉴别、预防和诊断DVT方面具有重要意义，其中D-D（P=0.0004）、FIB（P=0.0004）、PT（P=0.0007）、APTT（P=0.02）4个常用凝血功能指标改善明显，具有统计学差异，表明在预防DVT方面，血府逐瘀方联合常规西药组均优于单纯西药组；从DVT的发生率以及凝血指标改善的角度均可得出，血府逐瘀方联合常规西药在预防DVT形成方面与单纯常规西药相比具有明显优势。

本次Meta分析存在以下不足之处：1）本研究虽然检索了国内外多个文献数据库，但最终只纳入8篇文献，总体数量偏少，参与受试者样本量小，所涉及的文献均为中文文献，范围较窄，不具有广泛代表性；2）纳入的文献质量一般，所有文献虽然都报道使用了随机分组，但只有4篇文献提及了使用随机分配的具体方法，所有文献中只有邱宜平［12］在研究中使用了盲法。从严格意义上讲，本研究中多数文献还达不到随机对照试验的要求，导致文献质量相对不高；3）纳入文献涉及的骨科手术方式不统一，纳入对象的年龄、既往病史、治疗疗程、使用药物剂量等方面具有差异，且缺乏长期的随访结果；4）部分凝血指标的异质性较大，由于文献数量的限制，未能进一步做亚组分析评估。上述诸多不足之处直接影响到本研究的结果，尚不能得出最终肯定的结论，存在一定的偏倚。为了得出更多强有力的临床证据，我们期待更多高质量的临床研究发表。

综上所述，本研究提供了血府逐瘀方联合常规西药预防骨科术后DVT形成疗效较为真实的论据，可为临床处理相关疾病时提供一定的参考。